Oamenii de ştiinţă au folosit modele preclinice care imită sindromul Williams-Beuren la nivel genetic pentru a testa un tratament cu un medicament experimental şi au observat rezultate promiţătoare printre care îmbunătăţiri ale problemelor de memorie, hipertrofie a inimii şi de hipertensiune arterială.
Folosind un model in vivo care imită alterarea genetică a sindromului Williams-Beuren, cercetătorii de la Laboratorul de neurofarmacologie al universităţii Pompeu Fabra UPF-NeuroPhar, din Barcelona, Spania, în colaborare cu alte câteva universităţi, au descoperit modificări ale funcţiei sistemului endocannabinoid care ar putea fi modulat pentru a îmbunătăţi considerabil unele dintre simptomele caracteristice acestui sindrom.
Studiul este de mare interes pentru cercetătorii şi medicii din domeniul bolilor genetice umane şi a fost publicat, marţi, în eLife.
Sindromul Williams-Beuren este o boală rară care apare la aproximativ una din 7.500 de naşteri, şi se caracterizează prin ştergerea uneia dintre cele două perechi de cromozomi 7, ceea ce duce la lipsa a 26-28 de gene aflate pe acest cromozom. Deoarece există o singură copie a acestor gene, ele sunt exprimate la niveluri mai mici decât în mod normal.
Persoanele cu sindromul Williams au un aspect neobişnuit, cu trăsături faciale distincte (buze proeminente, nas cârn, bărbie mică). Trăsăturile personale unice includ un nivel ridicat de sociabilitate, interacţiuni interpersonale dezinhibate şi abilităţi excelente de comunicare, ce pot masca alte probleme de dezvoltare, inclusiv retard mental (de la uşor la moderat).
De obicei, comunicarea, aptitudinile sociale si memoria pe termen lung sunt bine dezvoltate, şi multe persoane cu sindromul Williams iubesc muzica si au un simţ foarte dezvoltat al auzului.
Provocările cu care se confruntă o persoană cu sindromul Williams includ probleme cardiovasculare, nivelurile ridicate de calciu în sânge şi urină (hipercalcemie), deficit de atenţie şi probleme intestinale, probleme cu rinichii, dificultăţi în înţelegerea raţionamentelor abstracte, a relaţiilor spaţiale şi în a recrea reprezentări tridimensionale, ceea ce le determină să aibă probleme de coordonare motrică. În general, persoanele care sufera de această afecţiune au nevoie de îngrijire continuă.
Până în prezent, nu există o terapie curativă pentru acest sindrom, dar există tratamente specifice pentru unele dintre simptome.
Sistemul endocannabinoid este un sistem de neurotransmisie puţin cunoscut şi prezintă un interes deosebit deoarece poate fi alterat de liganzi exogeni, pe lângă cei din organism. Un astfel de ligand exogen este canabisul, care se leagă de proteinele receptorilor specifice canabinoizilor.
Deoarece acest sistem poate fi modulat farmacologic şi joacă un rol relevant în funcţii precum învăţarea, memoria şi sociabilitatea, precum şi în reglarea multor funcţii fiziologice, echipa de cercetare s-a gândit că acest sistem ar putea juca un rol important în modularea unora dintre simptomele bolii.
Cercetătorii au folosit un model de şoarece care imită sindromul Williams-Beuren la nivel genetic şi prezintă fenotipuri reprezentative pentru afecţiuni precum hipersociabilitatea, deficitul cognitiv, hipertrofia inimii şi hipertensiunea arterială.
Specialiştii au studiat mai întâi modificările sistemului endocannabinoid la nivelul creierului, observând modificări în expresia şi funcţionarea unuia dintre principalii receptori ai sistemului endocannabinoid, receptorul CB1.
„Pentru a modula sistemul folosim un tratament cu medicamentul experimental JZL184, care este responsabil de inhibarea unei enzime care degradează endocannabinoizi prin creşterea nivelurilor endogene ale acestora”, explică Lorena Galera-Lopez, cercetător postdoctoral la NeuroPhar şi Alba Navarro-Romero, autorii principali ai studiului.
Acest medicament a fost folosit anterior pentru a studia efectele creşterii nivelurilor interne de endocanabinoizi în organism şi s-a observat că poate avea efecte antiinflamatorii în creier, dar efectele sale asupra acestei afecţiuni genetice nu erau cunoscute.
Scopul principal al acestui studiu a fost acela de a vedea dacă modularea sistemului endocannabinoid ar putea elimina modificările prezente la modelul de şoarece. Rezultatele au arătat că administrarea medicamentului pe o perioadă de 10 zile a normalizat unele dintre modificările activităţii receptorului CB1, şi s-au observat îmbunătăţiri ale fenotipurilor de hipersociabilitate, problemelor de memorie, hipertrofie a inimii şi hipertensiune arterială.
„Tratamentul medicamentos funcţionează în funcţie de context. În general, nu s-au observat modificări relevante la şoarecele martor, în timp ce în modelul Williams-Beuren au existat modificări notabile, indicând faptul că medicamentul modulează în mod specific această afecţiune”, explică Andrés Ozaita, cercetător senior la NeuroPhar şi coautor al studiului.
Cercetătorii au descoperit că, în inima modelului de şoarece modificarea produsă de tratament a fost substanţială în ceea ce priveşte expresia genelor: aproximativ 70% dintre genele care au fost modificate în starea genetică au revenit la niveluri tipice de expresie, ceea ce a fost un rezultat destul de surprinzător pentru oamenii de ştiinţă.
Următorul pas în cercetare va fi testarea în modelul animal a unor molecule care au capacitatea de a modula sistemul endocannabinoid, şi care au deja aplicaţie clinică.
Oamenii de ştiinţă sunt interesaţi să testeze şi alte tipuri de molecule care sunt mai aproape de utilizarea clinică şi au un efect similar asupra sistemului endocannabinoid cu molecula pe care au folosit-o, pentru a vedea dacă există şi alte posibilităţi terapeutice şi pentru a afla în ce măsură pot reproduce efectele pozitive pe care le-au observat în acest studiu.
