Revista Nature Medicine le-a cerut unor oameni de ştiinţă de top să numească cel mai bun studiu clinic al lor pentru 2023.
Anul 2022 a fost ca un rollercoaster pentru domeniul biofarma, care a cunoscut încetiniri şi eşecuri, în privinţa rezultatelor unor studii clinice în stadiu avansat şi a autorizării acestora de către autorităţile de reglementare.
Pandemia de Covid-19 a continuat să perturbe aproape toate aspectele infrastructurii studiilor clinice, de la recrutarea pacienţilor până la lanţurile de aprovizionare.
În ciuda acestui fapt, 2023 promite să aducă multe noutăţi. Revista Nature Medicine a cerut unui număr de 11 experţi de top să indice studiile clinice care sunt de urmărit anul acesta.
Un medicament pentru diabet în tratarea bolii Parkinson
Roger Albin - profesor de neurologie şi director al Clinicii de tulburări de mişcare din cadrul departamentului de neurologie a universităţiia din Michigan: Studiul clinic de fază 3 cu exenatidă (cu denumirile comerciale Byetta şi Bydureon) pentru boala Parkinson este unul dintre testările aşteptate. Medicamentul are marele avantaj de a fi unul reutilizat, fiind deja folosit pe scară largă la pacienţii în vârstă. Dacă va exista un rezultat pozitiv, ar putea fi adoptat în practica clinică într-un mod mai rapid.
Medicamentul a furnizat rezultate promiţătoare în studiile preclinice şi clinice de fază 2.
ADC pentru cancerul ovarian
Robert L. Coleman este director ştiinţific la US Oncology Research: Un studiu iminent şi cel mai important rezultat aşteptat în domeniul meu este studiul clinic cu mirvetuximab soravtansine, de la ImmunoGen.
Medicamentul a primit aprobare accelerată de la Administraţia pentru Alimente şi Medicamente (FDA) din SUA pe 14 noiembrie, în baza rezultatelor unui studiu cu un singur braţ care a înrolat 106 paciente cu cancer ovarian recurent, rezistent la platină, ale căror tumori au avut o expresie ridicată a receptorului pentru folat-α şi care au fost tratate cu până la trei regimuri anterioare, dintre care cel puţin unul cu bevacizumab (Avastin).
Pentru ca medicamentul să treacă de la aprobarea accelerată la autorizarea regulată, trebuie efectuat un studiu pentru a confirma siguranţa şi eficacitatea generală a agentului de interes.
În acest caz, rezultatele iniţiale ale studiului de confirmare de fază 3 MIRASOL sunt aşteptate la începutul lui 2023.
Medicamentul este un conjugat anticorp-medicament (ADC); aceşti agenţi sunt deja utilizaţi pentru tratamentul mai multor tumori solide şi lichide, dar acesta este primul pentru cancerul ovarian.
Se aşteaptă ca aproximativ o treime dintre pacientele cu cancer ovarian recidivat, rezistent la platină, să aibă o expresie ridicată a receptorului de folat-α.
Domeniul ADC se extinde rapid, după ce trastuzumab deruxtecan a fost aprobat în aprilie 2022, pentru utilizare în cancerul de sân, dar a trecut mult timp de când un nou agent citotoxic a fost aprobat pentru cancerul ovarian.
Dintre tratamentele pentru cancerele ginecologice, acesta este doar al doilea ADC aprobat până acum, după vedotin (Tisotumab), în septembrie 2021, pentru pacienţii cu cancer de col uterin recurent tratat anterior.
Acum avem unul şi pentru cancerul ovarian şi alţi conjugaţi în dezvoltare, iar dacă va fi aprobat va oferi un cadru solid pentru studiile clinice care să evalueze combinaţii noi pentru mai multe boli.
CRISPR-Cas9 pentru distrofia musculară
Simone Spuler conduce grupul de cercetare în miologie şi ambulatoriul pentru tulburări musculare de la centrul de cercetare experimentală şi clinică, o instituţie înfiinţată de Centrul Max Delbrück şi Charité–Universitätsmedizin, din Berlin, Germania:
Celulele stem musculare sunt singurele celule care pot regenera muşchii. La pacienţii care au o distrofie musculară genetică, în care muşchii se atrofiază din motive genetice, aceste celule stem poartă mutaţii.
Aaceste mutaţii pot fi acum corectate cu CRISPR-Cas9 şi alte instrumente. Corectarea celulelor stem musculare înseamnă că muşchiul poate fi reconstruit, ceea ce anterior nu a fost posibil în aceste distrofii musculare.
Distrofiile musculare sunt un grup de aproximativ 50 de boli diferite care îi afectează pe tineri şi pe copii, aceştia pierzându-şi capacitatea de a merge sau de a respira, şi ajung în scaunul cu rotile în câţiva ani. Lucrăm cu celule stem musculare corectate capabile să reconstruiască muşchii şi vom testa acest lucru într-un studiu numit bASKet.
În studiul clinic bASKet, există două obiective majore. Primul este legat de siguranţă. Am dori să vedem că pacienţilor nu li se întâmplă nimic care să agraveze boala, cum ar fi activarea unei gene care codifică un supresor tumoral.
Facem tot felul de teste preclinice de siguranţă pentru a exclude această posibilitate. Aceste celule stem vor produce noi proteine, care probabil nu au mai fost văzute de sistemul imunitar al pacientului, aşa că acesta ar putea ataca proteina străină.
Vom injecta în pacient celulele reparate într-o manieră autologă pe care le vom verifica câteva luni mai târziu pentru a vedea dacă acestea construiesc noi muşchi. Al doilea obiectiv pe care îl abordăm se referă la îmbunătăţirea clinică, conform cerinţelor agenţiilor de reglementare. Sperăm să avem primele date la câteva luni după ce începem tratarea pacienţilor, în iunie şi iulie 2023.
Screeningul pentru cancer de col uterin la persoanele vaccinate
Karen Canfell este preşedinta Comitetului de screening şi imunizare al cancerului al Consiliului Australian pentru Cancer: Vaccinurile profilactice împotriva virusului papiloma uman (HPV), lansate pentru prima dată în urmă cu 15 ani, protejează femeile împotriva cancerului de col uterin şi sunt acum oferite fetelor tinere în majoritatea ţărilor cu venituri mari.
Pe măsură ce timpul trece, mai multe femei care au fost vaccinate la adolescenţă devin eligibile pentru screening-ul cancerului de col uterin şi este important să înţelegem cele mai eficiente abordări de screening într-o populaţie vaccinată.
Acest studiu este important, deoarece este primul studiu controlat randomizat pe scară largă la nivel internaţional care va evalua screeningul HPV primar într-o populaţie care este puternic vaccinată împotriva HPV.
Rezultatele vor evalua abordări mai noi pentru gestionarea femeilor HPV-pozitive, importante pentru programele de screening cervical care trec la testarea primară HPV.
Studiul COMPASS evaluează, de asemenea, noi platforme şi tehnologii de testare HPV de ultimă generaţie, care se aşteaptă să îmbunătăţească performanţa generală a testării HPV.
Dieta mediteraneană pentru pierderea în greutate
Jordi Salas Salvadó este profesor distins de nutriţie la universitatea Rovira i Virgili, din Spania: Niciun studiu nu a demonstrat vreodată că pierderea în greutate şi menţinerea greutăţii, folosind o dietă sănătoasă cu energie redusă şi activitate fizică, scade riscul de boli cardiovasculare la persoanele supraponderale sau cu obezitate.
Studiul Look AHEAD din Statele Unite, realizat la persoane cu diabet zaharat, a fost întrerupt din cauza lipsei de eficacitate în reducerea riscului de evenimente cardiovasculare şi de mortalitate după aproximativ 10 ani de urmărire, în ciuda faptului că s-au obţinut diferenţe semnificative între intervenţii, în pierderea în greutate pe termen lung.
Emitem ipoteza că un program intensiv de intervenţie în stilul de viaţă care vizează scăderea în greutate, bazat pe dieta tradiţională mediteraneană este o abordare durabilă pe termen lung pentru obţinerea scăderii în greutate la adulţii supraponderali şi obezi şi că schimbările stilului de viaţă realizate vor avea un efect benefic asupra morbidităţii şi mortalităţii sistemului cardiovascular.
Tratament pentru boala somnului
Olaf Valverde este liderul proiectului clinic al echipei de tripanosomiază umană africană a iniţiativei Medicamente pentru boli neglijate: În 2023, vom primi rezultatele complete ale testelor noastre clinice cu un medicament inovator şi sigur, cu administrare orală, pentru tratarea bolii somnului cauzată de varianta unei specii parazit, Trypanosoma brucei rhodesiense.
Cunoscută şi sub denumirea de tripanosomiază umană africană (boala somnului), această boală parazitară neglijată transmisă prin muşcătura muştei ţeţe provoacă tulburări neuropsihiatrice severe.
Spre deosebire de T. brucei gambiense, pentru care oamenii sunt consideraţi rezervorul primar, T. brucei rhodesiense este foarte zoonotic, animalele şi animalele fiind considerate rezervorul primar. Boala este endemică în estul şi sudul Africii, evoluează rapid şi poate ucide în săptămâni sau luni dacă este lăsată netratată.
Timp de zeci de ani, medicii din ţările endemice au fost nevoiţi să trateze boala somnului folosind melarsoprol, un derivat de arsenic atât de toxic încât a ucis 5% dintre pacienţi. Organizaţia noastră a început să dezvolte o serie de medicamente îmbunătăţite, iar în 2018 a înregistrat fexinidazol, un prim medicament cu administrare pe cale orală, sigur şi eficient pentru varianta bolii cauzate de T. brucei gambiense.
Dar pentru pacienţii cu varianta cauzată de T. brucei rhodesiense, medicii trebuie să folosească în continuare temutul melarsoprol pentru cazurile avansate. Acest studiu clinic evaluează eficacitatea medicamentului fexinidazol pentru boala somnului cauzată de T. brucei rhodesiense, în comparaţie cu eficacitatea medicamentelor existente, melarsoprol şi suramin.
Rezultatele complete vor fi prezentate în 2023 Agenţiei Europene a Medicamentului şi ne aşteptăm să obţinem un aviz favorabil.
Celulele tumorale circulante - nou mod de a trata cancerul prin blocarea metastazelor
Nicola Aceto este profesor asociat de oncologie moleculară la ETH Zurich: Laboratorul meu este interesat de metastaze. Peste 90% dintre persoanele cu cancer mor din cauza metastazelor. Este o mare problemă nerezolvată. Am descoperit recent că metastaza este condusă în principal de grupuri de celule tumorale circulante (CTC), care sunt agregate multicelulare din celule tumorale care părăsesc tumora existentă, circulă în fluxul sanguin şi apoi metastazează.
Această descoperire a contestat credinţa predominantă privitoare la metastaze, deoarece până acum câţiva ani, specialiştii credeau că metastazele se produc, pe rând, în câte o celulă odată. Datorită noilor tehnologii, am putut, în sfârşit, investiga probe de sânge de la pacienţi şi modele animale, ceea ce ne-a permis să identificăm clustere (aglomerări) de CTC.
Am descoperit, de asemenea, că există medicamente, cum ar fi digoxina, care au capacitatea de a separa aceste celule, eliminând clusterele şi oprind metastazele în modelele preclinice. Am înfiinţat acum un mic studiu de fază 1 pentru a valida acest mecanism.
Analizăm sângele pacienţilor cu cancer de sân metastatic avansat, iar când găsim clustere CTC, oferim pacienţilor medicamentul timp de 3 săptămâni, perioadă în care măsurăm abundenţa şi caracteristicile clusterelor. Digoxina este un medicament binecunoscut, folosit pentru a trata afecţiunile cardiace, dar are acest efect secundar extraordinar.
În cazul în care studiul va avea succes, ne imaginăm generarea de molecule îmbunătăţite concepute special pentru a trata cancerul care să desfiinţeze clusterele, fiind capabile să le elimine complet. Acesta este următorul obiectiv ambiţios: realizarea unui nou mod de tratare a cancerului, care are ca scop blocarea răspândirii metastazelor.
Lecanemab pentru boala Alzheimer
Allan Levey este profesor şi preşedinte al Departamentului de Neurologie de la facultatea de medicină a universităţii Emory şi director al Centrului de Cercetare a Bolii Alzheimer de la universitatea Emory Goizueta, SUA: În 2023, mă aştept să văd mai multe studii peer-reviewed şi date despre lecanemab, un anticorp monoclonal studiat împotriva protofibrilelor de β-amiloid, pentru tratamentul tulburărilor cognitive uşoare cu boala Alzheimer.
Producătorul japonez de medicamente, Eisai, a anunţat rezultate pozitive de top din studiul clinic de confirmare Clarity AD, de fază 3, la nivel mondial cu lecanemab, la sfârşitul lunii septembrie. Am văzut date extinse despre lecanemab la Congresul pentru Alzheimer, la sfârşitul lunii noiembrie şi începutul lunii decembrie 2022, iar un articol de referinţă a fost publicat pe 29 noiembrie 2022, în New England Journal of Medicine.
Se aşteaptă ca Eisai să depună o cerere la FDA pentru aprobarea tradiţională în SUA şi cereri de autorizare de introducere pe piaţă în Japonia (n.r. Eisai a depus luni cererea de introducere a medicamentului pe piaţa din Japonia) şi Europa până la sfârşitul lunii martie 2023.
Rezultatele studiului de fază 3 au fost considerate drept o schimbare fundamentală pentru cercetarea acestei maladii.
În boala Alzheimer, nu există tratamente care să fi dovedit clar că pot încetini boala (medicamentul aducanumab a fost aprobat, în ciuda eficacităţii sale clinice incerte).
Până de curând, dovezile pentru impactul asupra bolii au lipsit, în ciuda concentrării de mulţi ani a întregii industrii pe terapiile pe bază de amiloid.
Cu acest nou studiu cu lecanemab, rezultatele arată o reducere semnificativă a progresiei clinice, confirmând rezultatele unui studiu de fază 2 anterior. Au fost îndeplinite toate obiectivele primare şi secundare, inclusiv severitatea demenţei, cogniţia şi abilităţile funcţionale.
Siguranţa însă a rămas o preocupare uriaşă cu tratamentele anterioare care au primit aprobare accelerată. Rezultatele pentru lecanemab indică faptul că siguranţa sa este mult mai bună, deşi au existat evenimente adverse şi chiar două decese.
Vor fi obţinute informaţii suplimentare importante despre amploarea şi durata beneficiilor şi se va testa o formulare mai acceptabilă şi mai scalabilă de dozare subcutanată atunci când mai multe date şi analize vor fi publicate în 2023.
Vaccinarea împotriva Covid-19 şi HIV
Glenda Gray este preşedinte şi CEO al Consiliului de Cercetare Medicală din Africa de Sud: În decembrie 2021, am început un studiu pentru înscrierea a aproape 14.500 de participanţi în peste 50 de clinici de cercetare din opt ţări din Africa sub-sahariană.
Studiul clinic de fază 3 multicentric Ubuntu va evalua eficacitatea vaccinului mRNA-1273 (Moderna) împotriva Covid-19 la adulţii infectaţi cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) sau cu alte comorbidităţi care cresc riscul de Covid-19 sever. Acest studiu va include şi un număr mai mic de persoane HIV negative.
Există o nevoie urgentă de a caracteriza infecţia şi eliminarea virală la persoanele care sunt imunodeprimate, ceea ce va fi evaluat în cadrul acestui nou studiu. Rezultatele, pe care le aşteptăm în 2023, ar trebui să indice câte doze de vaccin sunt necesare pentru adulţii care trăiesc cu HIV, precum şi pentru adulţii cu alte afecţiuni de sănătate care îi pot expune riscului de Covid-19 sever.
De asemenea, se aşteaptă date despre persoanele care au fost infectate cu SARS-CoV-2 şi, care probabil au, prin urmare, o anumită imunitate, dacă acestea au nevoie de la fel de multe doze de vaccin ca şi cele fără o infectare anterioară. De asemenea, se va testa pentru a vedea dacă vaccinul original Moderna este inferior celui nou bivalent, care include proteina spike dintr-o variantă de îngrijorare SARS-CoV-2.
Această comparaţie directă a ARNm-1273 faţă de vaccinul bivalent ar trebui să ofere o perspectivă asupra utilităţii vaccinurilor specifice variantelor. Sperăm că, atunci când aceste rezultate vor fi publicate în cursul anului 2023, vor ajuta la perfecţionarea unei strategii optime de vaccinare şi a celui mai bun regim pentru persoanele infectate cu HIV.
Editarea genelor pentru siclemie
Luigi Naldini este profesor de biologie celulară şi tisulară şi de terapie genetică şi celulară la facultatea de medicină a universităţii San Raffaele şi director ştiinţific al Institutului Telethon pentru Terapie Genetică San Raffaele, Milano, Italia: Aşteptăm cu toţii primele date pe termen lung din strategiile de editare a genelor pentru bolile ereditare siclemie (anemia cu celule seceră/falciforme) şi talasemie.
Au existat rapoarte preliminare de editare genetică eficientă. Întrebarea cheie este dacă aceste grefe de gene rămân stabile. Am văzut grefe foarte sigure şi stabile pe termen lung cu celule stem tratate cu vectori lentivirali şi o siguranţă prelungită, dar va fi acelaşi rezultat şi în cazul instrumentelor de editare genetică?
S-ar putea să vedem în curând, în 2023, rezultatele intermediare ale unui studiu multicentric al bolii cu celule seceră de editare a genelor sponsorizat de CRISPR Therapeutics şi Vertex Pharmaceuticals. Acesta este un studiu de fază 1/2/3 cu un singur braţ, deschis, cu mai multe locaţii, cu doză unică, la persoanele cu siclemie severă.
Studiul evaluează siguranţa şi eficacitatea celulelor stem şi progenitoare umane hematopoietice CD34+ modificate cu CRISPR-Cas9 autologe. Participanţii primesc o singură perfuzie cu aceste celule printr-un cateter venos central. Principalul rezultat de interes ar fi participanţii care nu au experimentat nicio criză vaso-ocluzivă severă timp de cel puţin 12 luni consecutive.
Va fi crucial să se verifice stabilitatea pe termen lung şi compoziţia policlonală a grefei fără apariţia evenimentelor adverse.
Dincolo de asta, aşteptăm cu nerăbdare să vedem prima testare clinică a ceea ce numim gene de „rescriere”, şi anume corectarea mutaţiilor genetice prin editarea secvenţelor mai lungi, ceea ce nu a fost încă realizat clinic.
Reducerea daunelor prin screening-ul pentru cancerul de prostată
Anssi Auvinen este profesor de ştiinţe ale sănătăţii la universitatea Tampere, din Finlanda: Dovezile referitoare la testarea markerului PSA (antigen specific prostatei) sunt contradictorii, deoarece testul poate detecta cancer de prostată şi atunci când e vorba de o ameninţare scăzută pentru sănătate.
Ne propunem să detectăm doar cancerul de prostată agresiv, relevant din punct de vedere clinic, minimizând în acelaşi timp diagnosticul de cancere neimportante clinic, cu risc scăzut, care ar constitui supradiagnostic (cele care nu vor progresa chiar dacă ar fi lăsate nedetectate şi netratate).
Un studiu anterior a arătat beneficii care au fost comparabile cu cele ale altor programe de screening pentru cancer, dar am vrut să depunem mai mult efort în valorificarea evoluţiilor recente pentru a reduce daunele, inclusiv supradiagnosticul şi biopsiile inutile.
