Un studiu recent sugerează că vizarea dependenţei metabolice a tumorilor de acizii graşi ar putea reprezenta o strategie terapeutică promiţătoare în tratarea neuroblastomului cu amplificare a genei MYCN.
Neuroblastomul, un cancer pediatric care se dezvoltă din celulele neuronale de pe glandele suprarenale, reprezintă 15% din decesele cauzate de cancer la copii. Aproape jumătate dintre copiii cu neuroblastom cu risc ridicat prezintă copii suplimentare ale genei MYCN (amplificarea genei MYCN), principalul motor al neuroblastomului şi al rezistenţei acestuia la terapie.
„Tratarea neuroblastomului prin vizarea directă a MYCN a fost o provocare”, a declarat dr. Eveline Barbieri, autorul corespondent al studiului recent publicat în revista Nature Communications.
„În acest studiu am investigat noi strategii de îmbunătăţire a supravieţuirii copiilor cu amplificarea genei MYCN în neuroblastom şi am analizat vulnerabilităţile metabolice pe care le-am putea exploata pentru a elimina rezistenţa acestor tumori la terapie”, a spus Barbieri, care este şi profesor asistent de pediatrie, la colegiul de medicină Baylor şi hematolog şi oncolog la spitalul de copii din Texas, SUA.
Echipa a folosit o analiză imparţială, metabolomică, pentru a analiza profilurile metabolice ale neuroblastoamelor cu amplificarea genei MYCN, comparativ cu profilurile neuroblastoamelor fără amplificarea genei. Rezultatele abordării lor inovatoare au arătat că au existat diferenţe importante între felul în care au utilizat celulele tumorale nutrienţii specifici pentru creşterea tumorii în cele două grupuri.
„Am descoperit că amplificarea MYCN reconfigurează metabolismul lipidic al tumorii într-un mod care promovează utilizarea şi biosinteza acizilor graşi, un tip de celule lipidice care pot fi folosite ca sursă de energie”, a explicat Barbieri.
„Celulele cu copii suplimentare ale genei MYCN depind foarte mult de acizii graşi pentru a supravieţui. Am confirmat acest lucru atât în liniile celulare amplificate de MYCN, cât şi în probele tumorale ale pacienţilor cu amplificarea genei MYCN”, a mai precizat cercetătoarea.
Echipa a emis ipoteza că MYCN redirecţionează metabolismul lipidelor, astfel încât acizii graşi să fie uşor disponibili celulelor canceroase, pentru a promova creşterea celulelor tumorale.
Studiind mecanismul
Cercetătorii au studiat mecanismul pentru a vedea ce a determinat neuroblastoamele cu amplificare MYCN să folosească acizii graşi pentru a creşte, şi au descoperit că MYCN suprareglează direct sau îmbunătăţeşte producţia de proteine de transport al acizilor graşi 2 (FATP2), o moleculă care mediază absorbţia celulară a acizilor graşi. Cercetătorii au vrut să vadă ce se întâmplă dacă ar perturba funcţia FATP2 în neuroblastoamele cu amplificare MYCN.
Când au neutralizat activitatea FATP2, fie prin oprirea genei, fie prin blocarea acţiunii FATP2 cu un inhibitor al moleculelor mici, au redus creşterea tumorilor cu amplificare MYCN.
„Am observat că atunci când am blocat importul de acizi graşi în celulele canceroase a existat o reducere a creşterii celulelor tumorale”, a spus Barbieri.
„Partea interesantă este că inhibarea sau blocarea FATP2 nu a avut niciun efect asupra celulelor normale sau a tumorilor fără amplificare MYCN, ceea ce pare a fi o vulnerabilitate metabolică selectivă a tumorilor amplificate de MYCN. Ele folosesc în mod unic acest transportator pentru a se hrăni cu acizi graşi şi a creşte”, a mai spus oncologul.
Există şi alte tumori pediatrice şi adulte amplificate de MYCN.
„Această abordare se poate aplica la mai multe tipuri de cancer uman care utilizează MYC pentru oncogeneză (aproximativ 50% din cancere în general) şi poate să ofere o nouă perspectivă asupra reglării metabolismului energetic în progresia cancerului”, a mai precizat medicul.
Aceste constatări sugerează că intervenţiile terapeutice care perturbă activitatea FATP2 pot bloca selectiv absorbţia acizilor graşi în tumorile amplificate de MYCN, oprind sau reducând creşterea tumorilor şi făcându-le mai sensibile la chimioterapia convenţională.
Studiul sugerează că strategiile care urmăresc să perturbe dependenţa metabolică de acizi graşi a unei tumori ar putea reprezenta o abordare terapeutică promiţătoare, demnă de investigaţii suplimentare, au mai scris autorii studiului.
