Boala cardiacă congenitală (CHD) este una dintre cele mai frecvente malformaţii congenitale, dar amploarea completă a bazelor sale genetice a fost un mister. Acum, un nou studiu efectuat pe mai mult de 11.000 de copii a identificat 60 de gene care suferă mutaţii întâmplătoare la aceşti pacienţi mai des decât era cunoscut până acum.
Studiul face parte din Consorţiul de genomică cardiacă pediatrică (PCGC), un efort între mai multe instituţii de a identifica cauzele genetice ale bolii cardiace congenitale şi de a înţelege relaţiile dintre factorii genetici, caracteristicile clinice şi rezultatele la persoanele cu CHD.
Publicate miercuri, în Proceedings of the National Academy of Sciences-PNAS, constatările relevă un peisaj genetic complex - mai mult de jumătate din genele identificate au fost legate de un defect cardiac specific, cum ar fi tetralogia Fallot; mutaţiile altora au produs o varietate de subtipuri de CHD, precum şi tulburări de neurodezvoltare, inclusiv autism. Unele mutaţii au apărut spontan (de novo), în timp ce altele au fost moştenite de la părinţi neafectaţi clinic.
Rezultatele oferă o nouă perspectivă asupra arhitecturii genetice a CHD şi au implicaţii asupra modului în care medicii efectuează screeningul prenatal şi evaluarea precoce a riscurilor.
„Multe dintre aceste rezultate sunt surprinzătoare şi au implicaţii pentru familii”, spune Richard Lifton, autorul principal al noului studiu. El este şeful Laboratorului de Genetică şi Genomică Umană şi preşedinte al Universităţii Rockefeller.
„Aceste descoperiri oferă o nouă perspectivă asupra biologiei complexe a dezvoltării inimii. În plus, cu aceste informaţii, medicii pot examina copiii cu CHD pentru cauza genetică pentru a clarifica diagnosticul, prognosticul şi riscul de boală cardiacă congenitală la copiii următori.”
Extinderea ariei de cercetare
PCGC a găsit anterior dovezi că mutaţiile noi (de novo) sunt responsabile pentru aproximativ 9% din bolile cardiace congenitale, dar au fost identificate puţine gene specifice.
Cele 60 de gene implicate acum reprezintă aproximativ 60% din acest semnal.
În plus, în mod surprinzător, alte 5% din cazuri sunt atribuibile mutaţiilor transmise de la părinţi care, cel mai adesea, nu prezintă CHD diagnosticată clinic.
O altă cercetare a grupului PCGC, publicată la începutul acestei luni, a arătat, de asemenea, că mutaţiile recesive, care provoacă boala numai atunci când ambele copii ale unei gene sunt mutante, contribuie la numai aproximativ 2% din cazurile de boală cardiacă congenitală.
„Am fost surprinşi de cât de rar genotipurile recesive contribuie la CHD în cohorta noastră”, spune autorul principal dr. Martina Brueckner, profesor de pediatrie şi genetică la Universitatea Yale.
„Excepţia este că acei copii care suntt descendenţi ai unei uniuni consangvinice au fost de aproape 7 ori mai susceptibili de a avea o cauzalitate recesivă a bolii cardiace congenitale şi că acei copii cu CHD asociată cu dezvoltarea anormală a asimetriei corpului stânga-dreapta au fost suprareprezentaţi în rândul grupului cu mutaţii genetice recesive”, a precizat medicul.
Interesant este faptul că 10 din cele 60 de gene identificate în studiul actual sunt implicate în modificarea cromatinei. Acestea includ mutaţii ale genelor care codifică enzime care modifică covalent proteinele histone şi recunosc proteinele histone modificate.
„Modificarea histonelor a fost implicată în reglarea expresiei genelor de către regretatul C. David Allis de la Rockefeller”, adaugă Lifton. „Frecvenţa mutaţiilor în această cale în CHD, precum şi în autism şi alte boli congenitale este o mărturie a importanţei descoperirilor lui Allis”
Descoperiri neaşteptate şi implicaţii pentru screening-ul genetic. Noi perspective genetice şi importanţa testării familiale
O surpriză în acest studiu a fost faptul că aproximativ jumătate din contribuţia genetică din acest studiu a provenit din mutaţii transmise de la părinţi, mai degrabă decât mutaţii de novo. În majoritatea cazurilor, dar nu în toate, părinţii nu aveau boală cardiacă clinică. În unele familii, următorii copii ai aceloraşi părinţi au moştenit aceeaşi mutaţie şi au CHD.
Cu toate acestea, amploarea riscului este incertă. Observarea frecventă a manifestării incomplete/expresiei variabile a mutaţiei genetice (de exemplu, părinţi cu mutaţia fără CHD) sugerează că factori genetici sau de mediu suplimentari pot juca un rol în cauzalitatea bolii.
Echipa a descoperit, de asemenea, că 33 dintre gene aveau asocieri puternice cu un singur subtip de boală cardiacă congenitală, în timp ce altele contribuiau la un spectru larg de boli cardiace.
Mutaţiile în gena NOTCH1 au ieşit în evidenţă prin variabilitatea lor - mutaţiile care au modificat aminoacizii cisteină necesari pentru plierea normală a segmentelor repetate ale genei numite domenii EGF, au fost puternic îmbogăţite la pacienţii cu tetralogie Fallot şi alte defecte/malformaţii conotruncale (anomalii ale tractului de ieşire cardiac), care afectează căile de ieşire ale inimii, în timp ce mutaţiile truncătoare în Notch1 au contribuit la un set mult mai larg de fenotipuri CHD.
„Mutaţiile în unele gene produc aproape întotdeauna o formă de boală cardiacă, ca un ceas”, spune dr. Lifton. „De ce altele pot da practic multe dintre formele majore de boală cardiacă congenitală rămâne un mister pentru moment”.
La fel de izbitoare a fost şi descoperirea faptului că 37 dintre genele CHD sunt puternic predictive ale tulburărilor de neurodezvoltare asociate, inclusiv autismul, în timp ce altele nu sunt. Unele dintre aceste gene au fost implicate în mod independent în autism şi tulburări de neurodezvoltare.
Cu ajutorul lui Junyue Cao de la Rockefeller, şeful Laboratorului de genomică celulară unică şi dinamică a populaţiei, echipa a constatat că mutaţiile în gene precum MYH6 nu produc aproape niciodată caracteristici extracardiace asociate şi sunt practic exprimate exclusiv în inimă sau în căptuşeala vaselor de sânge în timpul dezvoltării, în timp ce cele legate de tulburări în multe organe sunt exprimate pe scară largă în multe tipuri de celule, inclusiv în cele din creier.
Aceste constatări au o serie de implicaţii clinice.
De exemplu, lecţiile învăţate pot influenţa protocoalele de screening pentru anumite tulburări de neurodezvoltare.
„Intervenţia timpurie poate fi capabilă să îmbunătăţească rezultatele în autism”. spune dr. Brueckner. „Întrucât boala cardiacă congenitală este evidentă la naştere, medicii ar putea fi capabili să utilizeze ceea ce am învăţat în acest studiu pentru a identifica copiii cu risc ridicat în primele săptămâni de viaţă, cu mult înainte de apariţia problemelor de neurodezvoltare şi în timp ce oportunitatea de a interveni este cea mai mare”.
Rezultatele evidenţiază, de asemenea, utilitatea potenţială a screeningului genetic de rutină la pacienţii cu boală cardiacă congenitală.
Deşi toţi indivizii studiaţi fuseseră deja diagnosticaţi cu CHD, aproximativ o treime purtau mutaţii în gene cunoscute a fi asociate cu patologii suplimentare care caracterizează sindroame bine cunoscute; mulţi dintre aceşti copii nu au fost diagnosticaţi clinic - adesea pentru că nu aveau una sau mai multe trăsături caracteristice ale acestor sindroame.
Fără teste genetice, este posibil ca tulburările de neurodezvoltare şi problemele cardiace cu debut tardiv potenţial tratabile, cum ar fi aritmiile, să nu fie luate în considerare.
„În costurile totale ale îngrijirii copiilor cu aceste forme severe de boală cardiacă congenitală, care necesită de obicei intervenţii chirurgicale şi alte îngrijiri, preţul în scădere rapidă al secvenţierii ADN pentru determinarea profilului genetic devine o contribuţie neglijabilă”, spune dr. Lifton. „Dar avantajul potenţial al realizării acestor diagnostice timpurii este că medicii vor putea anticipa problemele - şi, sperăm, vor putea interveni pentru a obţine rezultate mai bune”, a mai precizat specialistul.
Genomul uman conţine aproximativ 20.000 – 21.000 de gene codificatoare de proteine.
O genă codificatoare de proteine este o secvenţă specifică de ADN care conţine instrucţiuni pentru sinteza unei proteine. Acest proces are loc printr-un mecanism molecular precis, care transformă informaţia genetică stocată în ADN în proteine funcţionale, esenţiale pentru structura şi funcţionarea celulelor.
În plus, genomul uman conţine şi un număr mare de gene non-codificatoare (care nu codifică proteine), care sunt implicate în reglarea expresiei genetice, structura cromatinei şi alte funcţii esenţiale.
Se estimează că peste 98% din ADN-ul uman nu codifică proteine, dar include secvenţe funcţionale precum ARN-uri reglatoare (microARN, lncARN), secvenţe repetate şi elemente transpozabile.
Secvenţele transpozabile, cunoscute şi sub numele de elemente transpozabile sau transpozoni, sunt fragmente de ADN capabile să se mute dintr-o regiune a genomului în alta. Acestea sunt uneori denumite şi „gene săritoare" datorită capacităţii lor de a se reloca în genom printr-un proces numit transpoziţie.
Secvenţele transpozabile reprezintă o componentă majoră a genomului uman (~45% din ADN) şi au un rol esenţial în evoluţia şi funcţionalitatea genetică. Deşi pot provoca instabilitate genomică, ele sunt şi factori cheie ai diversităţii genetice şi ai inovaţiei evolutive.
