O recentă descoperire ar putea deschide calea către terapii bazate pe ARN pentru o serie de cancere.
Splicingul alternativ al ARN-ului mesager (ARNm) poate fi comparat cu procesul de montaj al unui film, în care un editor selectează şi reorganizează secvenţele din acelaşi material brut pentru a crea versiuni diferite ale producţiei finale. Prin alegerea fragmentelor care vor fi păstrate şi a celor care vor fi eliminate, editorul poate obţine un film dramatic, o comedie sau chiar un thriller—totul pornind de la aceeaşi secvenţă iniţială.
În mod similar, celulele utilizează splicingul alternativ pentru a produce o varietate de proteine dintr-o singură genă, adaptând astfel funcţiile celulare în funcţie de necesităţi. Acest mecanism permite reglarea fină a expresiei proteinelor şi contribuie la diversitatea funcţională a proteomului uman.
Însă, în context patologic, cum este cazul cancerului, acest proces poate suferi modificări semnificative. Cu toate acestea, atunci când apare cancerul, acest proces se derulează greşit, alimentând creşterea şi supravieţuirea tumorii. Dereglarea splicingului alternativ duce la expresia unor izoforme proteice anormale, care pot favoriza proliferarea necontrolată a celulelor tumorale, creşterea rezistenţei la terapii şi evitarea mecanismelor apoptotice (de moarte celulară). În acest fel, cancerul „rescrie scenariul" molecular, transformând un mecanism fiziologic esenţial într-un factor care alimentează progresia tumorală.
Într-un studiu recent publicat în numărul din 15 februarie al revistei Nature Communications, oamenii de ştiinţă arată cum cancerul reuşeşte să perturbe acest proces strict de reglare a splicingului şi de reorganizare a ARN-ului. Echipa de cercetători de la Laboratorul Jackson (JAX) şi spitalul Universităţii Connecticut (UConn), din Statele Unite, explică acest mecanism, şi propun şi o strategie terapeutică promiţătoare, care ar putea încetini sau chiar reduce dimensiunea tumorilor agresive şi dificil de tratat.
Această descoperire ar putea schimba modul în care este abordat tratamentul unor tipuri agresive de cancer, precum cancerul de sân triplu negativ şi anumite tumori cerebrale, pentru care opţiunile terapeutice actuale sunt limitate.
În centrul acestei cercetări se află mici secvenţe genetice numite exoni toxici—un veritabil „comutator de oprire” al producţiei de proteine.
Atunci când aceşti exoni sunt integraţi într-un mesaj ARN, ei declanşează distrugerea acestuia înainte ca proteina să fie sintetizată, prevenind astfel activităţile celulare potenţial nocive.
În celulele sănătoase, exonii toxici reglează nivelurile unor proteine esenţiale, menţinând echilibrul mecanismelor genetice. Însă, în cancer, acest mecanism de protecţie eşuează frecvent, favorizând dezvoltarea necontrolată a celulelor tumorale.
Cercetătorii au descoperit acum că celulele canceroase inhibă activitatea exonilor toxici într-o genă esenţială numită TRA2β, ceea ce determină o creştere a nivelului proteinei TRA2β în interiorul celulelor tumorale, favorizând astfel proliferarea cancerului.
În plus, echipa a descoperit o corelaţie între nivelurile exonilor toxici şi prognosticul pacienţilor.
„Am demonstrat pentru prima dată că nivelurile scăzute de integrare a exonilor toxici în gena TRA2β sunt asociate cu un prognostic nefavorabil în numeroase tipuri de cancer, în special în formele agresive şi dificil de tratat.”, a declarat, într-un comunicat, Olga Anczuków, profesor asociat la JAX şi lider de program la Centrul de Cancer al laboratorului, care a condus cercetarea.
Printre aceste tipuri de cancer se numără cancerul de sân, tumorile cerebrale, cancerele ovariene, cancerele cutanate, leucemiile şi cancerele colorectale, a explicat ea.
Cercetătorii au încercat să vadă dacă pot creşte incluziunea exonului toxic în gena TRA2β şi, astfel, reactiva mecanismul natural de oprire a cancerului.
Soluţia a fost găsită în oligonucleotidele antisens (ASO)—fragmente sintetice de ARN concepute special pentru a stimula includerea exonilor toxici în mod ţintit. Atunci când au fost introduse în celulele canceroase, ASO au reuşit să activeze acest comutator genetic, restabilind capacitatea organismului de a degrada excesul de ARN TRA2β şi de a inhiba progresia tumorii.
„Am constatat că ASO pot stimula rapid includerea exonilor otrăviţi, păcălind practic celula canceroasă să îşi oprească propriile semnale de creştere”, a explicat dr. Nathan Leclair, de la Laboratorul Jackson.
Potrivit cercetătorilor, aceşti exoni toxicii funcţionează ca un reostat, ajustând rapid nivelurile de proteine - iar acest lucru ar putea face din aceste fragmente ASO o terapie extrem de precisă şi eficientă pentru cancerele agresive.
Interesant, atunci când cercetătorii au eliminat complet proteinele TRA2β folosind editarea genetică CRISPR, tumorile au continuat să crească - ceea ce sugerează că ţintirea ARN-ului, şi nu a proteinelor, ar putea fi o abordare mai eficientă.
Acest lucru, spun autorii cercetării, arată că ARN-ul care conţine exoni toxici nu doar că suprimă TRA2β, ci, cel mai probabil, captează şi alte proteine care se leagă de ARN, creând un mediu şi mai toxic pentru celulele canceroase.
Studii suplimentare vor fi necesare pentru a optimiza terapiile bazate pe oligonucleotide antisens (ASO) şi pentru a explora modalităţile eficiente de livrare către tumori.
Totuşi, datele preliminare sugerează că ASO sunt extrem de specifice şi nu afectează funcţiile celulare normale, ceea ce le face un candidat promiţător pentru viitoarele tratamente împotriva cancerului.
Această cercetare a fost susţinută de Institutele Naţionale de Sănătate (NIH) din Statele Unite.
