Boala Alzheimer este o afecţiune neurodegenerativă devastatoare care afectează peste 50 de milioane de persoane din întreaga lume. În prezent nu există prea multe tratamente care să oprească degenerarea creierului, de aceea oamenii de ştiinţă se străduiesc să găsească noi abordări care ar putea aduce beneficii pacienţilor care suferă de această boală.
Cheia pentru a opri Alzheimer ar putea fi o femeie care nu a dezvoltat niciodată această boală, în ciuda faptului că prezenta un risc genetic ridicat.
Femeia purta două copii ale unei variante genetice rare, legate de apariţia tardivă a Alzheimer-ului, numită APOE3 Christchurch, a părut rezistentă la declinul cognitiv al bolii.
Acum, oamenii de ştiinţă au observat modul în care şoarecii cu un set similar de mutaţii genetice au răspuns la condiţii asemănătoare bolii Alzheimer.
La fel ca în cazul oamenilor, şoarecii păreau să aibă mai puţine defecte neurologice asociate cu stadiile avansate ale bolii, factorul cheie fiind modul în care celulele de curăţare a creierului (microglia) răspund la patologia bolii.
Acest lucru oferă o nouă speranţă pentru dezvoltarea unor tratamente pentru Alzheimer care să se concentreze pe provocarea acestor răspunsuri specifice.
Echipa de cercetători de la facultatea de medicină a Universităţii Washington spune că acest răspuns ajută la ruperea legăturii dintre stadiul timpuriu, fără simptome, al bolii Alzheimer şi stadiul târziu al declinului cognitiv.
Atât formele genetice - numite boala Alzheimer autosomal dominantă (ADAD) - cât şi cele nongenetice ale bolii Alzheimer au nevoie de aproximativ 30 de ani pentru a se dezvolta.
În primii aproximativ 20 de ani nu există simptome, deoarece amiloidul se acumulează lent în creier.
Atunci când nivelurile de amiloid din creier ating un punct critic, mai multe procese distructive încep să lucreze împreună. O proteină numită tau începe să se încurce şi să se răspândească, încetinind metabolismul creierului şi determinând contracţia ţesuturilor, ceea ce duce la declin cognitiv.
„Una dintre cele mai mari întrebări fără răspuns în domeniul bolii Alzheimer este de ce acumularea de amiloid duce la patologia tau", spune neurologul David Holtzman.
„Orice factor de protecţie este foarte interesant, deoarece ne oferă noi indicii despre cum funcţionează boala", adaugă el.
O familie extinsă din Columbia se confrunta cu ADAD de mai multe generaţii, cu simptome care au început la jumătate dintre membrii familiei la vârsta de 40 de ani.
În cazul acestei familii, boala a fost declanşată de o mutaţie într-o genă numită presenilin-1, asociată cu o tendinţă crescută de formare a plăcilor amiloide, acumularea de amiloid începând în jurul vârstei de 20 de ani.
O persoană din această familie a reuşit ceea ce părea imposibil: a rămas sănătoasă din punct de vedere cognitiv până la 70 de ani, chiar dacă a moştenit mutaţia presenilin-1.
Femeia părea să fie singura din grup cu două copii ale APOE3 Christchurch (APOE3ch), ceea ce ar putea explica faptul că a fost norocasă şi nu s-a îmbolnăvit.
Persoanele care purtau doar o singură copie a APOE3ch prezentau totuşi semne de deteriorare cognitivă la o vârstă mai tânără.
Un studiu din 2019 a speculat că mutaţiile suplimentare ale femeii întârziau procesul prin încetinirea răspândirii rapide a lui tau.
„Această persoană era foarte, foarte neobişnuită prin faptul că avea patologie amiloidă, dar nu prea multă patologie tau şi doar simptome cognitive foarte uşoare care au apărut târziu", explică Holtzman.
Asta a sugerat că ea ar putea deţine indicii cu privire la această legătură dintre amiloid şi tau, a precizat cercetătorul.
Dar, deoarece acest set specific de mutaţii genetice a fost înregistrat doar la o singură persoană din lume,fost imposibil să se determine dacă alţi factori ar putea fi implicaţi în sănătatea ei cognitivă remarcabilă.
Reprezentarea grafică a modului în care genele APOE3ch au modificat patologia la şoareci. (Chen et al., Cell, 2023)
Astfel, echipa a studiat şoareci care au fost modificaţi genetic pentru a produce amiloid în exces şi au introdus o genă cu mutaţia APOE3ch.
Apoi au injectat o cantitate mică de tau - care se aşteaptă să cauzeze probleme în creierele deja pline de amiloid.
În modelele de şoareci, ca şi în cazul femeii din Columbia, tau nu s-a răspândit aşa cum era de aşteptat.
Motivul: microglia din jurul plăcilor de amiloid a fost super activă şi eficientă în curăţarea proteinei.
„Aceste microglii preiau tau şi îl degradează înainte ca patologia tau să se răspândească eficient la următoarea celulă", spune Holtzman, ceea ce „a blocat o mare parte din procesul din aval; fără patologia tau, nu se produce neurodegenerare, atrofie şi probleme cognitive".
Totuşi, efectele protectoare ale APOE3ch nu sunt clare în cazul Alzheimer cu debut tardiv şi ar putea varia în funcţie de ascendenţa unei persoane sau dacă sunt implicate şi alte mutaţii genetice.
Acesta este un domeniu important care trebuie studiat în continuare, spune echipa.
„Dacă putem găsi o modalitate de a imita efectele mutaţiei APOE Christchurch", spune Holtzman, „am putea fi capabili să oprim persoanele care se află deja pe calea spre demenţa Alzheimer să continue să dezvolte boala".
Studiul a fost publicat luni, 11 decembrie, în revista Cell.
