Studiu Stanford: Riscul de cancere secundare după terapia cu celule CAR-T, scăzut

Studiu Stanford: Riscul de cancere secundare după terapia cu celule CAR-T, scăzut
iunie 13 11:41 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 10 minut(e)

Un studiu de amploare realizat de cercetătorii de la Stanford a constatat că riscul de apariție a unor cancere secundare de sânge după terapia cu celule CAR-T – un tratament pe bază de celule utilizat pentru cancerele de sânge netratabile – este scăzut, în ciuda unui avertisment al administrației americane de reglementare din domeniul sănătății.

Terapia CAR-T este descrisă de mulți specialiști ca fiind un tratament nou și promițător pentru cancerele de sânge.

Terapia CAR-T este produsă din celulele proprii ale pacientului, într-o procedură prin care celulele T ale sistemului imunitar ale acestuia sunt colectate și reproiectate în laborator pentru a produce proteine pe suprafața lor, numite receptori antigenici chimici sau CAR.

Acești CAR pot recunoaște și apoi se pot lega de proteine specifice de pe suprafața celulelor canceroase.

În noiembrie 2023, Administrația americană pentru Alimente și Medicamente (FDA) a emis un avertisment cu privire la un risc de cancere secundare – în special cancere de sânge – care ar putea fi asociat cu terapia cu celule CAR-T, și a impus actualizări ale etichetei pentru aceste tratamente.

Avertismentul a fost precedat de un val de îngrijorare în creștere, în urma unor rapoarte privind pacienți diagnosticați cu cancere cu celule T care nu aveau legătură cu cancerul pentru care fuseseră tratați.

Cu toate acestea, un studiu efectuat la peste 700 de pacienți tratați la Centrul Medical Stanford a indicat că riscul este scăzut – aproximativ 6,5% în cei trei ani după terapie.

În singurul caz de cancer cu celule T secundar fatal, cercetătorii au constatat că acesta s-a datorat probabil imunosupresiei provocate de terapia cu celule CAR-T, mai degrabă decât celulelor CAR-T.

Studiu de caz

Nu se știe cum a devenit celula CAR-T un limfom. Este posibil ca celulele să fi avut mutații cauzatoare de limfom atunci când au fost colectate inițial de la pacient, iar tratamentul CAR-T să fi provocat activarea și expansiunea acelor celule; sau mutațiile ar fi putut apărea atunci când celulele CAR-T au fost pregătite în afara pacientului; sau celulele CAR-T ar fi putut dobândi mutațiile după ce au fost redate pacientului; sau orice combinație a acestor circumstanțe, au explicat autorii studiului.

La patru luni după ce a primit terapia CAR-T, pacientul din studiul de caz a dezvoltat diaree fără sânge care s-a agravat progresiv și a dus la pierderea a 5 kilograme. Rezultatele analizelor de sânge au dus la un examen endoscopic care a relevat ulcerații în duoden, prima parte a intestinului subțire.

Pacientul a primit tratament, dar simptomele au persistat, semănând cu o boală autoimună. După numeroase teste suplimentare, biopsiile prelevate au dezvăluit vinovatul – limfom indolent cu celule T al tractului gastrointestinal, similar altor cazuri, dar o analiză moleculară suplimentară a arătat că acesta este un caz CAR-T pozitiv.

„Valoarea stabilită a tratamentului CAR-T și beneficiile sale pentru pacienții cu cancer sunt semnificative”, spune primul autor al studiului, dr. Metin Ozdemirli, profesor de patologie la facultatea de medicină a Universității Georgetown, medic curant și director al Laboratoarelor de Hematopatologie și Hematologie de la Spitalul Universitar MedStar Georgetown, care s-a ocupat de studiul de caz.

„Studiul nostru de caz descrie un eveniment rar la un pacient care a primit terapia CAR-T și oferă informații foarte utile pentru medicii care tratează pacienții cu această abordare. Înarmați cu informațiile noastre, medicii pot fi atenți la afecțiuni similare și, potențial, pot detecta mai devreme tumorile secundare și le pot gestiona mai bine”, spune dr. Ozdemirli.

Medicul spune că acest studiu de caz sugerează că medicii care tratează pacienți cu CAR-T ar trebui să considere întotdeauna CAR-T o sursă potențială de noi cancere și probleme autoimune.

„Când știm ce să căutăm din timp, devine mai ușor să depistăm problemele mai devreme”, precizează el.

Medicul subliniază, de asemenea, că „o descoperire interesantă aici este tipul de celule care au supraviețuit tratamentului inițial și au devenit canceroase. Celulele imune care sunt colectate de la pacienți pentru a pregăti cocktailul CAR-T nu sunt un tip unic omogen de celule. Ele conțin un amestec de mai multe celule, iar în cazul acestui pacient, ceea ce se numește o celulă T ajutătoare, o celulă esențială pentru combaterea infecțiilor, a fost în mod neașteptat vinovată”.

Deși mai puțin frecvente, se pot dezvolta cancere secundare în urma chimioterapiei sau radioterapiei. La fel cum orice țesut din organism are riscul de a dezvolta cancer pe parcursul vieții, celulele CAR-T prezintă același risc.

Dr. Ozdemirli spune că, până în prezent, nu există dovezi care să sugereze că procesul de pregătire a populației CAR-T în afara organismului crește acest risc.

Cercetătorii remarcă faptul că, în viitor, în scopul diagnosticării și al tratamentului, terapiile celulare bazate pe schimbul de celule ar putea permite pacienților să ia un medicament pentru a regla cantitatea de activitate a celulelor CAR-T de la o zi la alta, reducând, se speră, efectele secundare toxice.

Dintre cei aproximativ 30.000 de pacienți tratați cu terapia CAR-T, sunt rare cazurile de cancer secundar raportate.

Studiul Stanford

FDA a urmărit aproximativ 25 de cazuri de cancer secundar cu celule CAR-T, de obicei limfoame, așa cum s-a întâmplat și la pacientul decedat în urma terapiei cu celule CAR-T, din acest studiu de caz.

Sistemul imunitar compromis a permis celulelor canceroase preexistente, dar care nu fuseseră detectate anterior, să se dezvolte în mod exploziv la pacient, cred specialiștii.

„Am vrut să înțelegem acest caz rar, așa că am analizat toți pacienții tratați cu terapie cu celule CAR-T de la Stanford și am studiat acest caz unic extraordinar de profund”, a declarat dr. Ash Alizadeh de la Stanford, care a condus studiul amplu pe cele câteva sute de pacienți tratați cu terapia CAR-T.

„Am comparat nivelurile de proteine, secvențele de ARN și ADN de la celule unice din mai multe țesuturi și momente de timp pentru a determina că terapia nu a indus limfomul în acest pacient; în schimb, acesta era deja în curs de dezvoltare în corpul acestuia la niveluri foarte scăzute”, a precizat medicul american într-un comunicat.

Concluziile studiului ar putea atenua unele îngrijorări provocate de avertismentul FDA sub formă de „chenar negru/black box” – o casetă proeminentă de pe eticheta medicamentelor care avertizează asupra efectelor secundare riscante.

Mai important este faptul că studiul ar putea ajuta cercetătorii și medicii să identifice potențialii beneficiari ai terapiei cu celule CAR-T care prezintă un risc crescut de cancer secundar.

Deși este puțin probabil ca acești pacienți să renunțe la un tratament care le-ar putea salva viața pentru a evita un risc mic de cancer în viitor, ei ar putea fi monitorizați mai atent după ce au primit terapia sau ar putea fi supuși unui screening amănunțit pentru alte tipuri de cancer înainte de a iniția tratamentul cu celule CAR-T.

Dr. Alizadeh, care este și conducătorul Programului de genomică a cancerului de la Institutul pentru cancer Stanford, și Dr. David Miklos, profesor de medicină și șef al departamentului de transplant de măduvă osoasă și terapie celulară, sunt autorii principali ai studiului, publicat miercuri, în revista The New England Journal of Medicine – NEJM.

Problema cu tratamentele pentru cancer

Ideea că un tratament împotriva cancerului provoacă alte tipuri de cancer nu este nouă.

Chimioterapia și tratamentele cu radiații (radioterapia), care sunt protocoale standard pentru multe tipuri de cancer, pot provoca mutații genetice în celulele anterior sănătoase, care le determină să ignore mecanismele biologice menite să țină sub control diviziunea celulară.

În terapia celulară CAR-T, celulele imunitare numite celule T sunt izolate de la un pacient și modificate genetic pentru a căuta și distruge mai eficient celulele canceroase.

Pentru a face acest lucru, cercetătorii introduc o genă personalizată în ADN-ul celulelor T. Această genă codifică instrucțiuni pentru o proteină numită receptor antigen chimeric care recunoaște și se leagă de celulele canceroase; atunci când proteina este produsă de celulele T și fixată pe suprafața lor, acestea devin mașini eficiente de distrugere a cancerului.

Când cercetătorii au conceput terapia, au folosit strategii de inginerie genetică pentru a se asigura că gena inserată nu va perturba, în general, funcțiile celulare normale.

Însă, dacă gena pentru noua proteină este inserată greșit în genom, aceasta ar putea inactiva sau modifica genele implicate în căi celulare cheie, cum ar fi cele care controlează creșterea celulară. Dacă se întâmplă acest lucru, celulele T care ar trebui să fie curative (vindecătoare) pot deveni canceroase.

După ce FDA și Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) au anunțat în noiembrie că investighează riscul de cancere secundare, echipa de la Stanford s-a gândit că biobanca de mostre de țesut și sânge de la persoanele care au primit terapie cu celule CAR-T de la Stanford Medicine ar putea deține răspunsuri vitale, atât cu privire la riscul relativ, cât și dacă aceste cancere au apărut din cauza celulelor T manipulate genetic.

Echipa a efectuat o analiză aprofundată a secvențelor de ADN, a mesajelor ARN (care oferă o privire asupra proteinelor pe care le produce o celulă) și a proteinelor din probe.

Cercetătorii au analizat rezultatele pentru 724 de persoane tratate cu terapie cu celule CAR-T la Centrul medical Stanford, între 2016 și 2024.

În rândul acestor persoane, incidența cancerelor secundare de sânge s-a apropiat de 6,5% pe o perioadă medie de trei ani de urmărire, ceea ce este aproximativ similar cu pacienții care au fost supuși unui transplant de celule stem în loc de terapia cu celule CAR-T pentru a-și trata cancerele.

Doar o singură persoană a dezvoltat rapid un cancer cu celule T, numit limfom, și a decedat la scurt timp după terapia cu celule CAR-T, care îi trata un tip cancer de sânge, numit mielomul multiplu.

Cercetătorii au folosit analize moleculare, celulare și genetice – inclusiv mai multe tehnici noi de profilare genetică dezvoltate în laboratorul Stanford – pentru a compara toate tumorile celor 724 de pacienți, celulele CAR-T și celulele lor sănătoase la mai multe momente înainte și după tratamentul cu celule CAR-T.

Analiza nu a găsit nicio dovadă că celulele T responsabile pentru cel de-al doilea cancer al pacientului au fost celulele T proiectate pentru terapia cu celule CAR-T – acestea fiind distincte din punct de vedere molecular și genetic.

În schimb, ambele seturi de celule T au fost infectate cu un virus despre care se știe că joacă un rol în dezvoltarea cancerului. În plus, pacientul avea antecedente de boală autoimună în anii anteriori diagnosticării primului cancer.

Rezultatele studiului sugerează că aceste cancere secundare apărute după terapia cu celule CAR-T se pot datora mai degrabă imunosupresiei inițiale sau efectelor secundare ale tratamentului, decât inserției greșite a genei pentru receptorul antigenului chimeric în timpul ingineriei genetice a celulelor T.

„Aceste rezultate ar putea ajuta cercetătorii să se concentreze asupra imunodepresiei care poate precede și adesea urmează terapiei cu celule CAR-T”, a subliniat dr. Miklos.

„Înțelegerea modului în care aceasta contribuie la riscul de cancer este deosebit de importantă pe măsură ce domeniul celulelor CAR-T pivotează de la tratarea cancerelor de sânge refractare, cu risc ridicat, la afecțiuni cu risc mai scăzut, dar importante din punct de vedere clinic, inclusiv boli autoimune”, a precizat el.

„Acest studiu ar putea servi drept model în privința rezultatelor terapiilor CAR-T, astfel încât să putem dezvolta o înțelegere foarte clară a riscurilor și beneficiilor acestora”, a precizat dr. Alizadeh.

„Acestea sunt terapii salvatoare de vieți care vin cu un risc foarte scăzut de cancere secundare. Provocarea constă în modul de a prezice ce pacienți prezintă un risc mai mare și de ce”, a concluzionat medicul american.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu