Un studiu internaţional examinează prima terapia genică pentru o boală genetică rară, deficitul de ornitină transcarbamilază (deficit OTC). Deficitul OTC este cel mai frecvent întâlnit la nou-născuţii de sex masculin, iar simptomele apar în general între 24 de ore şi câteva zile după naştere. Dacă nu este tratată, forma precoce a deficienţei de OTC poate duce la comă, convulsii şi leziuni cerebrale (de exemplu, paralizie cerebrală, handicap intelectual). Cu cât sugarul rămâne mai mult timp netratat (de la câteva ore la câteva zile), cu atât este mai probabil să apară leziuni cerebrale grave şi complicaţii care pun viaţa în pericol. Validarea clinică iniţială, la primul sugar tratat cu terapia genică în studiul OTC-HOPE a furnizat rezultate promiţătoare.
Deficitul de ornitină transcarbamilază este o afecţiune genetică rară care determină acumularea de amoniac în sânge. Afecţiunea, cunoscută mai frecvent sub denumirea de deficit OTC, este una dintre tulburările din clasa bolilor genetice numite tulburări ale ciclului ureei. Este mai des întâlnită la băieţi decât la fete şi tinde să fie mai severă atunci când simptomele apar imediat după naştere.
Estimările privind incidenţa formei cu debut precoce variază de la 1 la 14.000 până la 1 la 77.000 de persoane.
Deficitul OTC este cel mai frecvent întâlnit la nou-născuţii de sex masculin, iar simptomele apar în general între 24 de ore şi câteva zile după naştere. Aceasta este cunoscută ca forma cu debut precoce a afecţiunii.
Fiind o afecţiune „legată de cromozomul X”, deoarece gena se află pe cromozomul X, băieţii, care au un singur cromozom X, vor dezvolta o formă severă a bolii dacă acea singură copie a genei este anormală. Fetele au doi cromozomi X şi, chiar dacă una dintre copii este anormală, de obicei nu prezintă simptome pentru că cealaltă copie este funcţională.
Deficitul OTC apare atunci când amoniacul, un produs rezidual generat în timpul descompunerii proteinelor în organism, se acumulează în sânge. Amoniacul este un produs rezidual normal format atunci când organismul descompune proteinele, însă devine toxic dacă nivelurile sunt ridicate, aşa cum se întâmplă când nu este eliminat corespunzător din fluxul sanguin. Creierul este deosebit de sensibil la concentraţii mari de amoniac; nivelurile crescute pot cauza leziuni cerebrale severe şi permanente.
Amoniacul este în mod normal procesat în ficat şi eliminat prin urină, dar pacienţii cu această afecţiune au o deficienţă genetică a proteinei responsabile de detoxifierea amoniacului în ficat, ceea ce duce la acumularea sa, devenind toxic.
Ornitină transcarbamilaza este o enzimă esenţială în procesul de transformare a amoniacului în uree în ficat.
După ce ureea este formată în ficat, aceasta circulă prin sânge către rinichi, unde este eliminată din organism prin urină.
Deficitul OTC este una dintre mai multe tulburări din clasa bolilor genetice numite tulburări ale ciclului ureei.
Dacă nu este tratată, afecţiunea poate provoca complicaţii care pun viaţa în pericol, inclusiv leziuni cerebrale, comă sau convulsii.
Tratamentul standard implică reducerea consumului de proteine din alimentaţie şi administrarea de medicamente cunoscute sub numele de „terapie de eliminare a amoniacului”, dar în cazurile severe, acest tratament nu este suficient. Unii pacienţi, în special băieţii sugari, pot avea nevoie de transplant hepatic.
Un studiu internaţional, OTC-HOPE, este în desfăşurare în Regatul Unit, Statele Unite, Australia şi Spania, pentru a testa prima terapie genică pentru deficitul de OTC
Cercetătorii au explicat că noua terapie, denumită ECUR-506, foloseşte o metodă nouă de inserare a genei – copia funcţională a genei OTC este inserată cu precizie într-o locaţie specifică a unuia dintre cromozomi.
O nuclează specifică pentru PCSK9, licenţiată de Precision, permite inserţia unei copii funcţionale a genei OTC, prin editare genică poate oferi beneficii clinice de durată pentru copiii cu deficit de OTC, care au nevoie urgentă de tratamente eficiente, spun ei.
Se speră că tratamentul va produce rezultate comparabile cu cele ale unui transplant hepatic la pacienţii cu deficit de OTC – dar printr-un tratament administrat o singură dată.
Tratamentul, administrat prin perfuzie, care ajunge la celulele hepatice ale pacientului şi are scopul de a înlocui gena OTC afectată cu o copie funcţională.
Compania biofarmaceutică americană Precision BioSciences, care a dezvoltat terapia genică împreună cu partenerul iECURE, estimează finalizarea recrutării copiilor participanţi la studiu în 2025 şi furnizarea datelor complete ale programului în prima jumătate a anului 2026.
Studiul OTC-HOPE este în desfăşurare în prezent în Regatul Unit, Statele Unite, Australia şi Spania, iar iECURE estimează finalizarea recrutării în 2025 şi furnizarea datelor complete ale programului în prima jumătate a anului 2026.
Un progres „incredibil” pentru primul sugar care a primit noua terapie genică „revoluţionară"
Rezultatele iniţiale la primul sugar cu deficit OTC cu debut neonatal, tratat de în studiul clinic de fază 1/2 aflat în desfăşurare pentru deficitul de ornitină transcarbamilază (OTC), au arătat că terapia genică, ECUR-506, a dus la un răspuns clinic complet începând de la trei luni după administrare până la finalul perioadei de studiu (şase luni după administrare)
Tratamentul a fost în general bine tolerat, fără probleme semnificative de siguranţă clinică
„Tratamentul cu ECUR-506, care utilizează o nuclează ARCUS® licenţiată de la Precision BioSciences, a fost în general bine tolerat la acest sugar, fără probleme semnificative de siguranţă clinică, cu excepţia unei transaminaze crescute asimptomatice la patru săptămâni", a declarat compania.
Această transaminază a fost gestionată cu terapie imunosupresoare şi s-a rezolvat în patru săptămâni, a precizat sursa citată.
Compania a mai precizat că, la douăsprezece săptămâni după o singură doză de ECUR-506, medicaţia de eliminare a amoniacului a fost întreruptă şi aportul zilnic mediu de proteine a fost crescut la un nivel corespunzător vârstei bebeluşului. Liberalizarea aportului de proteine a fost bine tolerată, iar nivelul mediu ulterior de amoniac s-a menţinut în limite normale şi a fost mai mic comparativ cu nivelul mediu anterior tratamentului. Răspunsul a fost menţinut pe parcursul a şase luni şi indică faptul că s-a obţinut un răspuns complet la acest pacient.
Tomas, în vârstă de paisprezece luni, a fost diagnosticat cu deficit de ornitină transcarbamilază (OTC) la doar câteva săptămâni după naştere, devenind unul dintre cei aproximativ 15 copii diagnosticaţi anual cu această boală genetică rară.
Se credea că transplantul hepatic ar fi singura opţiune pentru Tomas, până când a fost inclus în studiul clinic cu terapia genică revoluţionară de la Spitalul Great Ormond Street (GOSH) din Londra.
Simptomele acestei afecţiuni apar de obicei imediat după naştere şi includ oboseală extremă, dificultăţi de hrănire şi vărsături.
Părinţii lui Tomas au observat că ceva nu era în regulă când acesta avea doar o săptămână.
„Tomas a devenit apatic acasă şi nu-şi mai deschidea ochii, ceea ce a fost foarte înfricoşător. Am sunat la ambulanţă şi am fost duşi la spitalul local. La început, medicii nu au reuşit să determine ce avea Tomas. Am stat acolo toată ziua, din dimineaţă până seara, în timp ce se suspecta o infecţie, dar nu era nimic cert. Starea lui Tomas se înrăutăţea, iar spitalul nu ne putea ajuta. Aşa că am fost transferaţi de urgenţă la GOSH. Când am ajuns acolo, în decurs de o oră sau două, ni s-a spus că nivelul de amoniac al lui Tomas era prea mare.”
Medicii de la celebrul spital pediatric l-au diagnosticat pe Tomas cu deficit de OTC şi au întrebat dacă părinţii doresc să-l înscrie în studiul clinic OTC-HOPE.
Studiul examinează terapia genică administrată prin perfuzie, care ajunge la celulele hepatice ale pacientului şi are scopul de a înlocui gena OTC afectată cu o copie funcţională.
Cercetătorii au explicat că noua terapie, denumită ECUR-506, foloseşte o metodă nouă de inserare a genei – copia funcţională a genei OTC este inserată cu precizie într-o locaţie specifică a unuia dintre cromozomi.
Se speră că tratamentul va produce rezultate comparabile cu cele ale unui transplant hepatic la pacienţii cu deficit de OTC – dar printr-un tratament administrat o singură dată.
Băieţelul a primit tratamentul vara trecută.
Simptomele deficitului de ornitină transcarbamilază includ: dificultăţi de hrănire, vărsături, slăbiciune musculară, somnolenţă excesivă, respiraţie rapidă, deshidratare, convulsii
„După şase luni, nu mai are nevoie de steroizi şi face progrese bune – nu mai are nevoie de dietă specială sau de medicamente pentru eliminarea amoniacului. Suntem extrem de recunoscători pentru ajutorul şi sprijinul primit de la medici şi asistentele de la GOSH. Am crezut că un transplant hepatic va fi singura opţiune pentru Tomas şi ne temeam de complicaţii. Suntem atât de fericiţi că a putut beneficia de terapia genică – a fost incredibil. Am sărbătorit recent prima lui zi de naştere”, a declarat mama sa.
Cercetătorul principal al studiului din Regatul Unit, dr. Julien Baruteau, specialist în medicină metabolică la spitalul Great Ormond Street (GOSH) şi cercetător la Institutul pentru sănătatea copilului GOSH, din cadrul University College London, a declarat că băieţelul a făcut progrese după terapia genică. Potrivit medicului, băieţelul, acum în vârstă de paisprezece luni, nu mai are nevoie de tratamentul standard cu medicamente pentru eliminarea amoniacului şi consumă cantităţi de proteine potrivite vârstei lui.
Tratamentul standard pentru bebeluşii cu deficit neonatal de OTC implică transplant hepatic în copilărie, o procedură cu risc semnificativ de complicaţii. Această abordare nouă cu terapie genică ar putea permite evitarea transplantului pentru aceşti copii.
„Sper ca Tomas să continue pe acest parcurs încurajator şi ca şi alţi copii înscrişi în studiu să aibă experienţe similare", a declarat medicul. „Din câte ştim, acesta este primul caz în care un bebeluş a primit o terapie genică direcţionată către ficat. Această tehnologie inovatoare ar putea deschide noi direcţii de tratament pentru copiii cu boli genetice hepatice severe”, a mai precizat medicul.
Dr. Baruteau va prezenta datele iniţiale ale studiului, vineri, la Congresul Anual de Genetică Clinică (ACMG2025), din Los Angeles, care se desfăşoară între 18 - 22 martie, şi care reuneşte membri ai comunităţii de genetică medicală din întreaga lume.
