Cercetători de la Cambridge au dezvoltat în laborator mini-creiere care le-au permis să studieze o tulburare neurologică fatală şi netratabilă care provoacă paralizie şi demenţă. Pentru prima dată oamenii de ştiinţă au reuşit să crească aceste organoide pe o perioadă mai lungă, timp de aproape un an.
O formă de boală a neuronilor motorii des întâlnită, scleroza laterală amiotrofică, se manifestă adesea împreună cu demenţa frontotemporală (SLA/FTD) şi poate afecta persoanele tinere, apărând mai ales după vârsta de 40-45 de ani. Aceste afecţiuni provoacă simptome devastatoare de deficienţă musculară cu modificări de memorie, comportament şi personalitate. Modelele de orgnoizi cerebrali le-a permis cercetătorilor să înţeleagă ce se întâmplă în primele etape ale SLA/FTD, cu mult înainte de apariţia simptomelor, şi să testeze posibile medicamente.
În general, aceste organoide adesea numite şi mini-organe, sunt folosite din ce în ce mai mult pentru a crea modele de biologie şi boală umană. Printre multe alte domenii de cercetare specialiştii de la Cambridge le folosesc pentru a repara ficatul deteriorat, pentru a studia infecţia cu SARS-CoV-2 a plămânilor şi pentru a crea modele incipiente de sarcină.
În mod obişnuit, cercetătorii recoltează celule din pielea unui pacient şi le reprogramează apoi la stadiul iniţial de celule stem, un stadiu foarte timpuriu de dezvoltare în care celulele au potenţialul de a se dezvolta în majoritatea tipurilor de celule. Acestea pot fi apoi dezvoltate în structuri 3D de tip cluster care imită anumite elemente ale unui organ. Deoarece multe boli sunt cauzate în parte de defecte ale ADN-ului această tehnică permite cercetătorilor să vadă cum modificările celulare, adesea asociate cu aceste mutaţii genetice, duc la apariţia diverselor boli.
Oamenii de ştiinţă de la John van Geest Centre for Brain Repair, din cadrul universităţii Cambridge, au folosit celule stem derivate de la pacienţii care suferă de SLA/FTD pentru a creşte organoide de creier. Acestea sunt asemănătoare părţilor cortexului cerebral uman în etapele de dezvoltare embrionară şi fetală, având arhitectură 3D şi diversitate şi interacţiune de tip celular.
Deşi nu este prima dată când oamenii de ştiinţă cresc mini-creiere în laborator de la pacienţii cu boli neurodegenerative, cele mai multe eforturi au reuşit să crească organoizii doar pentru un interval de timp relativ scurt, ceea ce până acum a fost un spectru limitat pentru a studia tulburările legate de demenţă. În concluziile publicate pe 21 octombrie în Nature Neuroscience, echipa de la Cambridge a relatat că a reuşit să crească timp de 240 de zile aceste organoide de creier derivate din celule stem conţinînd cea mai comună mutaţie genetică pentru SLA / FTD, ceea ce nu mai fusese posibil până acum. În alte cercetări nepublicate încă echipa a reuşit să crească organoide de creier şi timp de 340 de zile.
„Bolile neurodegenerative sunt tulburări foarte complexe care pot afecta multe tipuri de celule în modul în care acestea interacţionează la un anumit moment pe măsură ce boala progresează. Pentru a reuşi să studiem boala în acele momente complexe aveam nevoie de modele mai longevive, care să reproducă compoziţia acelor populaţii de celule ale creierului uman în care apar de obicei tulburările respective, ceea ce am reuşit acum în această cercetare. Nu numai că putem vedea ce se poate întâmpla la începutul bolii, cu mult înainte ca un pacient să aibă simptome, dar putem, de asemenea, să vedem cum tulburările se schimbă în timp în fiecare celulă", explică dr. András Lakatos, autorul principal care a condus cercetarea.
În timp ce organoidele sunt cultivate de obicei în formă de celule rotunde dr. Kornélia Szebényi, unul dintre cercetători, a generat în laborator felii de organoide derivate din culturi de celule ale pacientului. Această tehnică a făcut ca majoritatea celulelor din model să primească substanţele nutritive necesare pentru a le menţine în viaţă.
„Atunci când celulele sunt grupate în sfere mai mari, este posibil ca celulele de la bază să nu primească o nutriţie suficientă, ceea ce poate explica de ce în încercările anterioare a fost dificil să creştem pe termen lung organoide din celulele pacienţilor", spune dr. Szebényi.
Folosind această abordare, specialiştii au putut observat modificările apărute în celulele organoide într-un stadiu de viaţă foarte incipient, inclusiv stresul celular, deteriorarea ADN-ului şi modificările de transcriere a ADN-ului în proteine. Aceste modificări au afectat celulele nervoase şi celulele astroglia din creier, care orchestrează mişcările musculare şi abilităţile mentale.
„Deşi aceste tulburări preliminare au fost subtile am fost surprinşi de cât de timpuriu au apărut în modelul de SLA/FTD uman creat de noi. Acest fapt precum şi observaţiile din alte studii recente sugerează că daunele ar putea începe să se acumuleze de îndată ce ne naştem. Vom avea nevoie de mai multe cercetări pentru a înţelege dacă chiar aşa stau lucrurile sau dacă acest lucru a apărut la organoidele noastre din cauza condiţiilor artificiale din preparat", spune dr. Lakatos.
Organoidele sunt utile pentru înţelegerea dezvoltării bolii şi în acelaşi timp s-ar putea dovedi şi un instrument performant în testarea potenţialelor medicamente, permiţând specialiştilor să observe care dintre acestea ar putea preveni sau încetini progresia bolii. Acesta este un avantaj crucial al organoizilor, deoarece, de multe ori, modelele animale nu prezintă schimbările tipice relevante pentru boală şi ar fi imposibilă prelevarea unor probe din creierul uman pentru cercetare.
Echipa a arătat că medicamentul GSK2606414 a fost eficient în ameliorarea problemelor celulare comune SLA/FTD, inclusiv în acumularea proteinelor toxice, stresul celular şi pierderea celulelor nervoase, blocând astfel una dintre căile care contribuie la boală. Substanţe similare mai potrivite ca medicament şi aprobate pentru uz uman sunt testate în prezent în studii clinice pentru tratarea bolilor neurodegenerative.
„Simulând unele dintre mecanismele care duc la deteriorarea ADN-ului în celulele nervoase şi arătând modul în care acestea pot crea diverse disfuncţii celulare, am putea să identificăm şi alte potenţiale ţinte de medicamente", spune şi Gabriel Balmuş de la Institutul de Cercetare a Demenţei, autor colaborator la acest studiu.
„În prezent, nu avem opţiuni foarte eficiente pentru tratarea SLA/FTD şi, deşi mai e mult de lucru la descoperire noastră, avem speranţa că ar putea fi posibil să prevenim, în timp, sau să încetinim procesul bolii. De asemenea, ar putea fi posibil ca în viitor să luăm celule de piele de la pacienţi, să le reprogramăm să crească propriul lor mini-creier şi să testăm apoi care combinaţie unică de medicamente se potriveşte cel mai bine bolii", mai spune dr. Lakatos.
