Într-o descoperire neaşteptată, cercetători ai Centrului Medical Universitar Georgetown, din SUA, au identificat ceea ce pare a fi un defect vascular semnificativ la pacienţii cu boală Parkinson moderat-severă. Constatarea ar putea ajuta la explicarea unui rezultat anterior al aceluiaşi studiu, în care medicamentul nilotinib a fost capabil să oprească declinul motor şi non-motor (cogniţie şi calitatea vieţii) pe termen lung.
Cercetătorii spun că descoperirea lor, detaliată într-un studiu publicat pe 12 noiembrie, în Neurology Genetics, sugerează că bariera hematoencefalică, peretele semipermeabil dintre sânge şi creier care acţionează în mod normal ca un filtru crucial pentru a proteja creierul împotriva toxinelor, precum şi pentru a permite trecerea nutrienţilor pentru a-l hrăni, nu funcţionează corect la unii pacienţi cu Parkinson: aceasta interzice toxinelor să părăsească creierul şi inhibă intrarea nutrienţilor, cum ar fi glucoza. Şi poate chiar mai dăunător, bariera disfuncţională permite celulelor inflamatorii şi moleculelor din organism să intre şi să deterioreze creierul.
Cercetarea, primul studiu longitudinal care utilizează o astfel de genomică avansată, oferă acum specialiştilor o nouă ţintă pentru intervenţia terapeutică în boala Parkinson, spune autorul principal al studiului, Charbel Moussa, director al Programului de Neuroterapeutică Translaţională al centrului.
Descoperirea a fost înregistrată în partea a doua a unui studiu clinic de fază II, care a inclus secvenţierea întregului genom de generaţie următoare a lichidului cefalorahidian al unui număr de 75 de pacienţi cu Parkinson, înainte şi după tratamentul cu un medicament destinat la bază tratamentului pentru leucemie, nilotinib, folosit în acest studiu, sau cu un placebo.
Studiul recent a durat 27 de luni; studiul iniţial a fost dublu-orb şi pacienţii au fost randomizaţi pentru placebo sau nilotinib 150mgs sau 300mgs timp de 12 luni. Pacienţii au avut boala Parkinson severă; toţi au fost trataţi cu un standard optim de îngrijire, iar 30% dintre pacienţi au primit cele mai sofisticate tratamente existente, cum ar fi stimularea profundă a creierului. A doua parte a studiului a utilizat un design adaptiv în care toţi participanţii au avut o perioadă de 3 luni pentru eliminarea medicamentelor din organism înainte de a doua randomizare la 150mgs sau 300mgs, pentru alte 12 luni. După 27 de luni, nilotinibul s-a dovedit a fi sigur, iar pacienţii care au primit nilotinib au prezentat o creştere dependentă de doză a dopaminei, substanţa chimică care se pierde ca urmare a distrugerii neuronale.
„Se pare că nilotinibul a oprit declinul motor şi non-motor la pacienţii care au luat doza mai mare, cea de 300mgs", spune Moussa. Rezultatele clinice ale acestui studiu au fost publicate în Movement Disorders, în martie 2021.
Partea a doua a studiului, recent publicată, a examinat lichidul cefalorahidian al pacienţilor prin epigenomica, care este o analiză sistematică a stării globale de expresie genică, în corelaţie cu rezultatele clinice în desfăşurare. Noua analiză ajută la explicarea constatărilor clinice.
Nilotinib a inactivat o proteină (DDR1), care distrugea capacitatea barierei hematoencefalice de a funcţiona corect. Când DDR1 a fost inhibată, transportul normal de molecule în şi din filtrul creierului a fost reluat, şi inflamaţia a scăzut până la punctul în care dopamina, neurotransmiţătorul epuizate de procesul de boală, a fost produsă din nou.
Echipa cercetează de mai mult timp efectele pe care nilotinibul (Tasigna) le-ar putea avea asupra neurodegenerării, inclusiv în bolile Alzheimer şi Parkinson. Medicamentul a fost aprobat în 2007 pentru leucemie mieloidă cronică (LMC), dar specialiştii cred că mecanismul său de acţiune poate ajuta creierul să distrugă toxinele care se dezvoltă în creierul pacienţilor cu tulburări neurodegenerative.
„Nu numai că nilotinib schimbă sistemul de eliminare a deşeurilor din creier, făcându-l să elimine proteinele toxice rele, dar se pare că şi repară bariera hematoencefalică pentru a permite acestor deşeuri toxice să părăsească creierul şi nutrienţilor să intre în creier. Se consideră că boala Parkinson implică, în general, deficite mitocondriale sau de energie, care pot fi cauzate de toxinele din mediu sau de acumularea de proteine toxice; nu a fost niciodată identificată ca o boală vasculară", explică Moussa.
„Din cunoştinţele noastre, acesta este primul studiu care arată că bariera hematoencefalică a organismului poate să ofere o ţintă pentru tratamentul bolii Parkinson. Mai sunt multe de făcut dar, doar ştiind că sistemul vascular cerebral al unui pacient joacă un rol semnificativ în progresia bolii este o descoperire foarte promiţătoare" a mai spus Moussa.
