Neuroblastomul este cea mai frecventă tumoră solidă la sugari şi copii mici. În ciuda îmbunătăţirii constante a opţiunilor terapeutice, mai mult de jumătate dintre pacienţii cu o formă foarte agresivă, respectiv neuroblastom cu risc ridicat, suferă încă de recidive. Într-un nou studiu, cercetători austrieci au analizat în premieră metastazele din măduva osoasă cauzate de tumorile cerebrale pediatrice pentru a găsi eventuale răspunsuri.
O echipă de specialişti de la Institutul de Cercetare a Cancerului la Copii St. Anna (St. Anna CCRI), din Austria, şi Universitatea Paris Lodron (Salzburg), sunt primii care au analizat metastazele din măduva osoasă cauzate de tumorile sistemului nervos la copii, folosind analiza modernă de secvenţiere cu celulele unice.
Se pare că celulele canceroase împiedică celulele din mediul lor să lupte împotriva tumorii, un proces care ar putea fi inversat cu medicamente.
„Am studiat în mod special metastazele din măduva osoasă, deoarece recidivele îşi au adesea originea acolo. Celulele tumorale par să manipuleze mediul înconjurător astfel încât acesta să le susţină creşterea în loc să lupte împotriva lor", explică Sabine Taschner-Mandl, şefa Grupului de Biologie Tumorală de la St. Anna CCRI.
Cum manipulează celulele canceroase celulele vecine
Studiul, publicat luni, în Nature Communications, a examinat arhitectura celulară şi comunicarea celulă-celulă a metastazelor de neuroblastom de două subtipuri genetice majore (amplificare MYCN sau mutaţii ATRX) şi a celor fără astfel de modificări, folosind transcriptomica şi epigenomica monocelulară.
„Până în prezent, doar tumorile primare au fost studiate atât de detaliat, dar nu şi metastazele de neuroblastom", spune Irfete Fetahu, doctor în ştiinţe în cadrul Grupului de Biologie Tumorală, coautor principal şi corespondent al studiului.
Echipa a examinat mai în detaliu interacţiunea celulelor tumorale metastatice cu celulele sănătoase din măduva osoasă.
Cercetătorii au dezvoltat algoritmi care le-au permis să analizeze diferite celule din măduva osoasă, şi să observe interacţiunile dintre ele.
Analiza a arătat că anumite celule, aşa-numitele monocite, reacţionează la invadatorii nedoriţi. În cursul acestui proces, ele favorizează procesele de creştere şi eliberează citokine care stimulează creşterea tumorală
Investigaţiile la nivel epigenetic au arătat că, deşi monocitele din micro-mediul tumoral sunt activate pentru a ataca celulele canceroase, ele nu sunt capabile să răspundă în mod corespunzător la aceste semnale, explică Fetahu.
„Aceste monocite primesc mesaje contradictorii. Ca urmare, ele nu mai sunt capabile să lupte împotriva tumorii", a explicat el.
Comunicarea dintre celulele de neuroblastom şi măduva osoasă sau monocitele este în mare măsură reglată de proteinele MK (MDK-midkine), MIF (factorul inhibitor al migraţiei macrofagelor) şi de moleculele asociate.
Căile de semnalizare controlate de aceste proteine sunt suprareglate în celulele imune.
„Medicamentele care vizează MK şi MIF perturbă această interacţiune patologică şi sunt în prezent în curs de investigare. Prin inhibiţie selectivă, ar putea fi posibilă readucerea acestor monocite alterate patologic la starea lor iniţială", a declarat Sabine Taschner-Mandl, doctor în ştiinţe de la St. Anna CCRI.
Metastazele acţionează diferit
Oamenii de ştiinţă au descoperit, de asemenea, că plasticitatea celulară, adică abilitatea celulelor de a se schimba în funcţie de influenţele mediului, se păstrează în timpul metastazelor.
În plus, expresia genetică a celulelor tumorale metastatice depinde de subtipul genetic al neuroblastomului.
De exemplu, celulele de neuroblastom care au o amplificare MYCN se modifică doar puţin atunci când metastazează de la tumora primară la măduva osoasă, în timp ce acele celulele tumorale cu mutaţie ATRX prezintă diferenţe pronunţate la metastază.
„Genetica tumorii conduce la semnale caracteristice şi, prin urmare, la schimbări foarte specifice în micro-mediul măduvei osoase, care se exprimă în semnături individuale", spune Taschner-Mandl.
Cercetătorii cred că, acest lucru ar putea explica de ce pacienţii cu neuroblastom cu mutaţii ATRX răspund adesea slab la terapie.
