Două studii recente au dezvăluit schimbări care au avut loc în celule în urma xenotransplanturilor (transplantul de organe de la animale într-un corp uman) de inimă şi rinichi de porc la om efectuate recent de oamenii de ştiinţă americani.
Echipele chirurgicale de la spitalul american NYU Langone Health au efectuat primul xenotransplant de rinichi de porc modificat genetic din lume într-un corp uman în septembrie şi noiembrie 2021, iar apoi au transplantat două inimi de porc în vara anului 2022 [5, 6, 7, 8].
Xenotransplantul este orice procedură care implică transplantul, implantarea sau perfuzarea într-un primitor uman fie de celule vii, ţesuturi sau organe dintr-o sursă de animale neumane, fie de fluide ale corpului uman, celule, ţesuturi sau organe care au avut contact ex vivo cu celulele animale, ţesuturi sau organe vii ne-umane.
Aceste proceduri au fost efectuate la pacienţi declaraţi decedaţi pe baza unor criterii neurologice (moarte cerebrală) şi menţinuţi pe aparate de respiraţie artificială cu acordul familiilor.
Demonstrând progresul în domeniu, NYU Langone a transplantat în aprilie un rinichi de porc la un pacient în viaţă.
Acum, două noi analize, una publicată online pe 17 mai în revista Nature Medicine, şi cea de-a doua, marţi, în jurnalul Med, dezvăluie modificări la nivel de celulă unică în organele şi corpurile primitorilor înainte, în timpul şi imediat după operaţiile de xenotransplant la pacienţii decedaţi.
Echipele de cercetători au lucrat alături de chirurgi, prelevând probe de sânge şi de ţesut pentru a analiza schimbările survenite în zeci de mii de celule colectate.
Condusă de cercetători de la facultatea americană de medicină NYU Grossman şi de la Broad Institute of MIT şi Harvard, cercetarea de marţi, apărută în revista Med a urmărit activitatea genetică şi celulară în cei doi rinichi de porc transplantaţi la om şi i-a comparat cu eşantioane de rinichi de porc care nu fuseseră transplantate.
Pentru a face acest lucru, echipa de cercetători a folosit mai multe tehnici, inclusiv secvenţierea ARN monocelulară, care a determinat ordinea (secvenţa) literelor moleculare care alcătuiesc genele de porc şi umane active în diferite tipuri de celule în timpul procedurilor.
Studiul a arătat că rinichii de porc transplantaţi, deşi nu au fost respinşi în mod categoric de organismul primitorilor (nu a existat o insuficienţă renală imediată), au provocat o reacţie puternică în celulele mononucleare din sângele periferic uman (PBMC). Acest set de celule imunitare poate ataca organele transplantate (străine) la fel cum atacă patogenii străini (de exemplu, virusurile).
Deşi nu s-a observat o respingere imediată a xenotransplantului, în parte datorită tratamentului cu medicamente, care o suprimă, noul studiu a găsit dovezi ale unor reacţii mai subtile care ar putea cauza eşecul xenotransplanturilor în timp.
Mai exact, s-a observat că rinichii de porc au declanşat „respingerea mediată de anticorpi" la nivel molecular.
Pe măsură ce organismul dezvoltă proteine imune numite anticorpi specifice unui organ transplantat, acestea recrutează celule ucigaşe naturale, macrofage şi celule T care îl pot leza.
Echipa a observat, de asemenea, o creştere în rinichii de porc a mecanismelor de reparare a ţesuturilor, unde anumite celule se înmulţesc ca parte a creşterii implicate în vindecare.
Celulele normale care se transformă în celule canceroase cresc, de asemenea, în mod agresiv, astfel încât mecanismul merită urmărit, spun oamenii de ştiinţă.
„Am detaliat mecanismele celulare care dictează modul în care celulele imunitare umane reacţionează la un xenotransplant pe termen scurt", a declarat Jef Boeke, doctor în ştiinţe, coautor principal al ambelor studii şi director al Institutului de Genetică Sistemică de la facultateaa de medicină Grossman din cadrul NYU.
„Aceste rezultate ne oferă noi perspective asupra modului în care am putea modifica în continuare organele de porc pentru transplant sau adapta tratamentele de imunosupresie pentru a îmbunătăţi toleranţa la un organ străin", a precizat acesta.
Urmărind interacţiunea dintre rinichi şi sistemul uman de mai multe ori în fiecare zi, cercetătorii au descoperit că celulele imunitare ale rinichilor de porc au condus reacţiile imediat după transplant, dar că celulele imunitare umane s-au infiltrat în organele de porc până la 48 de ore pentru a domina semnalizarea.
Măsurarea gradului în care celulele imune de porc declanşează primul val de atac imunitar asupra xenotransplanturilor va influenţa eforturile de prevenire a leziunilor celulare ireversibile ale acestora, spun autorii studiului.
Xenotransplanturile de inimă
Cealaltă lucrare nouă, publicată în revista Nature Medicine, prezintă o analiză „multiomică" a inimilor de porc şi a celulelor umane din mediul intern înconjurător la persoanele decedate. Aceasta a inclus analize la fiecare şase ore după transplant ale activităţii genelor (transcriptomică), precum şi ale proteinelor (proteomică), lipidelor şi metaboliţilor (intermediari în căile biologice) prezenţi în celule.
Creşteri rapide şi masive ale numărului anumitor tipuri de celule au fost, de asemenea, observate la persoanele decedate care au primit un xenotransplant de inimă de porc.
La unul dintre decedaţi (D1), dar nu şi la celălalt, populaţiile de celule T activate şi de celule ucigaşe naturale (NK) din cadrul grupului de PBMC au crescut de la aproximativ 1% la 30 de ore după transplant la peste 20% din întreaga populaţie de PBMC la 66 de ore după procedură.
Această reacţie imună dramatică la organul transplantat, o complicaţie numită disfuncţie perioperatorie a xenogrefei cardiace (PCXD), a venit cu un aflux dăunător de celule imune (inflamaţie) şi încercări de vindecare greşite (remodelare tisulară) care îngroaşă ţesutul şi poate împiedica funcţia organului.
Rezultatele mai proaste pe care le-a avut un singur decedat se pot datora în parte faptului că această inimă era mai mică decât se anticipase pentru dimensiunea primitorului şi a necesitat o procedură suplimentară pentru a o compensa, au spus cercetătorii.
Aceşti factori ar fi putut întrerupe fluxul sanguin şi alimentarea cu oxigen a inimii pentru mai mult timp, ceea ce se ştie că provoacă leziuni de ischemie-reperfuzie atunci când alimentarea este restabilită.
Echipa de cercetare a observat că reacţiile imune legate de PCXD la organul de porc s-au înrăutăţit în prezenţa leziunii de reperfuzie a acestui primitor.
„Acest studiu a demonstrat că multiomica poate fi utilizată pentru a dezvălui o imagine amplă a ceea ce se întâmplă în receptorul unui beneficiar de xenotransplant", a declarat Brendan Keating, doctor în ştiinţe, coautor principal al ambelor studii şi cadru didactic la departamentul de chirurgie al facultăţii de medicină Grossman din cadrul NYU.
„Echipa care a efectuat xenotransplantul a avut mai multe teorii cu privire la motivul pentru care primul decedat a avut mai multe probleme, dar multiomica a ajutat la definirea complicaţiilor şi poate fi folosită pentru a le contracara în viitor", a adăugat el.
Mai puteţi citi şi:
[5] Al doilea transplant istoric de inimă de porc la un pacient viu realizat în SUA
[7] Nouă premieră importantă în medicină: transplant de inimă de porc la un bărbat realizat în SUA
[8] Primul bărbat căruia i s-a transplantat o inimă de porc a murit la 2 luni după operaţie
