Proteinele cu defecte de pliere sunt considerate că duc la dezvoltarea maladiei Alzheimer - dar de unde provin ele? Folosind o tehnică de imagistică deosebit de puternică, cercetătorii elveţieni au descoperit acum un mecanism-cheie.
În demenţele precum Alzheimer, în creier se acumulează proteine cu defecte de pliere. Cercetătorii au identificat acum o specie deosebit de activă de fibrile proteice. Ei au descoperi că acest subset de proteine asociate bolii Alzheimer se răspândesc deosebit de rapid şi ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care aglomerările anormale de proteine beta-amiloid naturale cresc pe măsură ce boala debilitantă progresează.
Boala Alzheimer este probabil cea mai cunoscută formă de boală neurodegenerativă, caracterizată de obicei printr-o pierdere progresivă a abilităţilor cognitive, emoţionale şi sociale.
Tratamentul tulburărilor neurocognitive majore (demenţe), cum ar fi boala Alzheimer, reprezintă încă una dintre cele mai mari provocări cu care se confruntă medicina modernă.
Dar ce se întâmplă de fapt în creier?
În cursul bolilor neurodegenerative, anumite proteine, cum ar fi β amiloid, se acumulează în creier. Acestea sunt suspectate de a fi legate de dezvoltarea bolii, motiv pentru care sunt considerate o ţintă promiţătoare pentru abordările terapeutice.
Este deja cunoscut faptul că proteinele cu defecte de pliere se aglomerează pentru a forma structuri asemănătoare fibrelor, cu toate acestea, nu este încă pe deplin înţeles cum se formează aceste fibrile.
Acum, o echipă de la laboratorul Laboratorul federal elveţian pentru ştiinţa şi tehnologia materialelor (EMPA) şi oamenii de ştiinţă de la Universitatea irlandeză din Limerick au reuşit să arate cum are loc procesul folosind o tehnică de imagistică deosebit de puternică. Lucrul special este că unele dintre fibrilele subţiri de un nanometru par să asigure răspândirea bolii în ţesutul cerebral.
Cercetătorii au observat, cu o precizie fără precedent, o specie deosebit de activă de fibrile proteice, asociate bolii Alzheimer.
Formarea moleculelor potenţial toxice pe suprafaţa fibrilelor proteice a fost studiată de la stadiile timpurii până la cele târzii, pe o perioadă de câteva ore.
Echipa a constatat că acest subset de proteine se răspândesc deosebit de rapid şi ar putea ajuta la explicarea motivului pentru care aglomerările anormale de proteine beta-amiloid (βA) naturale cresc pe măsură ce boala debilitantă progresează.
Echipa şi-a publicat recent rezultatele în revista Science Advances.
„Această cercetare ne aduce cu încă un pas mai aproape de o mai bună înţelegere a modului în care aceste proteine se răspândesc în ţesutul cerebral în cazul maladiei Alzheimer ”, explică fizicianul molecular Peter Nirmalraj de la EMPA, într-un comunicat.
Foto: Moleculele proteice suspecte şi fibrilele care se agregă pe celulele nervoase în demenţă. Ilustraţie: EMPA, 28 octombrie 2024
Până în prezent, a fost extrem de dificil să se descopere cauza directă a daunelor neurologice cauzate de boala Alzheimer din încurcăturile moleculare haotice din creier. Dacă plăcile beta-amiloid sunt o cauză sau un simptom al bolii este, de asemenea, un subiect încă în dezbatere.
Studiile de laborator nu au găsit nicio dovadă că aceste proteine afectează în mod direct celulele creierului, iar tratamentele care vizează aceste proteine nu s-au dovedit eficiente.
Cercetări publicate anul acesta sugerează că, în timp ce plăcile în sine nu pot provoca în mod direct leziuni neuronale, alte molecule care se încurcă cu acestea ar putea fi responsabile. În orice caz, înţelegerea mecanismelor care stau la baza creşterii excesive a proteinelor beta-amiloid ar putea conduce la tratamente mai bune.
În noul lor studiu, Nirmalraj şi colegii săi de la Universitatea Limerick din Irlanda au utilizat tehnici noi şi puternice pentru a observa modul în care proteinele beta amiloid se unesc în fibrile cu fire lungi care formează în cele din urmă aglomerări încâlcite.
Echipa a observat această activitate într-o soluţie salină, despre care spun că este mult mai aproape de mediul natural din creier decât alte condiţii de imagistică de laborator.
„Metodele convenţionale, cum ar fi cele bazate pe tehnici de colorare, ar putea modifica morfologia şi locul de adsorbţie al proteinelor, astfel încât acestea să nu poată fi analizate în forma lor naturală”, subliniază Nirmalraj .
Aproximativ 250 de ore de observare la microscopul cu forţă atomică le-au permis cercetătorilor să vadă ceva neobişnuit.
Un anumit tip de proteine beta amiloid se pliază în aşa fel încât marginile lor sunt foarte reactive, după cum se vede în zonele luminoase din imaginea de mai jos. Asta înseamnă că ele acumulează mai uşor blocuri de construcţie suplimentare - extinzându-şi fibrilele asemănătoare unui şir prin creier mai repede decât o fac alte tipuri de proteine beta amiloid.
Beta amiloidul suspect sub microscopul cu forţă atomică. Zonele mai luminoase indică o activitate mai mare. (EMPA, 28 octombrie 2024)
„O mică populaţie de fibrile care au prezentat o activitate catalitică de suprafaţă mai mare a fost identificată ca răspândindu-se foarte rapid”, scrie echipa în lucrare.
Aceste proteine care se împrăştie super-rapid, botezate βA 42, se formează doar ca structuri secundare după ce a fost creată o fibrilă beta amiloid iniţială, explică cercetătorii.
Echipa a clarificat forma şi dimensiunea acestor aglomerări de proteine, dar detaliile structurii lor nu au fost încă rezolvate.
Aceste detalii includ: dacă şi cum beta amiloid 42 diferă chimic de alte proteine βA şi ce chimie determină creşterea acestor structuri secundare.
Cercetări anterioare au arătat că, pe măsură ce proteinele beta amiloid se agregă în creier, oamenii suferă de simptome din ce în ce mai debilitante, cum ar fi pierderea memoriei, comportament impulsiv, anxietate şi confuzie. Aceasta este încă doar o asociere, iar mecanismul direct de afectare a creierului în demenţă nu este încă înţeles.
O complexitate vastă de schimbări are loc de-a lungul timpului în creierele şi corpurile persoanelor care dezvoltă neurodegenerare, prin urmare, există şi alte teorii de studiat în continuare, cum ar fi Alzheimer ca boală autoimună.
