În cei 25 de ani de când a fost acordat Premiul Nobel pentru descoperirea rolului pe care îl joacă oxidul nitric în sistemul cardiovascular, cercetătorii s-au întrecut în a afla mai multe despre modul în care această moleculă misterioasă de semnalizare acţionează pentru a repara vasele de sânge afectate de un infarct miocardic, AVC sau alt eveniment cardiovascular.
Cercetătorii de la facultatea de medicină a universităţii din Maryland (UMSOM) şi colaboratori de la universitatea Wake Forest (WFU) au descoperit că hem-ul, un precursor al hemoglobinei care conţine fier, abundent în circulaţie şi în celulele umane, se leagă de oxidul nitric (ON) şi îl transportă în jurul sistemului vascular.
Acest lucru permite oxidului nitric să reglementeze fluxul sanguin, tensiunea arterială, formarea cheagurilor de sânge şi, probabil, alte procese de semnalizare implicate în vindecarea vaselor de sânge deteriorate.
În timp ce rolurile de semnalizare ale oxidului nitric au fost studiate pe larg în ultimele trei decenii, cercetătorii nu au înţeles încă modul în care această moleculă cu durată scurtă de viaţă călătoreşte din sânge până la ţintele de semnalizare din peretele vaselor de sânge.
Pentru a remedia această lacună, echipa condusă de cercetătorii de la UMSOM şi WFU a caracterizat formarea unui intermediar stabil al oxidului nitric numit ON-ferohem.
Echipa a demonstrat în cadrul unor studii pe animale că, după injectare, ON-ferohemul este transportat în sânge, adesea legat de albumină, şi călătoreşte până la vasele de sânge şi le determină să se dilate, scăzând tensiunea arterială.
„Ştim că oxidul nitric - cu timpul său de înjumătăţire extrem de scurt, de mai puţin de o secundă în sânge - trebuie să aibă o modalitate de a se deplasa prin fluxul sanguin şi în vasele de sânge printr-un mecanism stabil", a declarat autorul principal al studiului, Anthony DeMartino, profesor asistent de medicină la UMSOM.
„Am elaborat chimia şi cinetica modului în care ON-ferohemul este generat fiziologic în eprubetă şi apoi am demonstrat cum funcţionează într-un model animal, ceea ce oferă dovezi puternice ale ipotezei noastre", a precizat el.
Pentru a-şi efectua studiile, echipa de cercetare a decis să investigheze hem-ul, cunoscut mai ales pentru rolul său în livrarea de oxigen (prin intermediul hemoglobinei) în sânge, dar şi o ţintă comună de semnalizare pentru ON.
Ei au amestecat hem feric (o formă oxidată a compusului care poate provoca daune celulare) cu ON şi cu glutationul antioxidant (care se găseşte la niveluri ridicate în majoritatea celulelor) pentru a vedea cum ar reacţiona într-un cadru de laborator.
Aceştia au descoperit că, în prezenţa glutationului, ON reacţionează rapid legându-se cu uşurinţă de hem şi formând un compus stabil, redus de hem, numit ON-ferohem.
Echipa a decis apoi să testeze efectele acestui compus asupra a două proprietăţi caracteristice ale ON: ca vasodilatator şi ca regulator al agregării plachetare a sângelui (care determină formarea cheagurilor de sânge).
Atunci când şoarecii au fost perfuzaţi cu ON-ferrohem, compusul a avut efecte de vasodilataţie, crescând fluxul sanguin în artere şi scăzând tensiunea arterială.
Mai mult, ON-ferohem a inhibat agregarea plachetară în probele de trombocite din sângele uman.
„Laboratorul meu a lucrat mai bine de două decenii încercând să înţeleagă cum poate ON să se difuzeze în sânge şi în celule fără a fi distrus prin reacţii cu alţi radicali şi cu proteine legate de hem, precum hemoglobina şi mioglobina", a declarat dr. Mark T. Gladwin, decan al UMSOM şi vicepreşedinte pentru afaceri medicale, la Universitatea Baltimore, din Maryland.
El a explicat că stabilizarea ON prin formarea de ON-ferohem îi permite să se difuzeze pe distanţe mari, „aproape ca o farfurie zburătoare chimică, pentru a se lega direct şi a activa enzimele ţintă care controlează fluxul sanguin".
Dr. Gladwin spune că ON-ferohem-ul se poate lega şi de albumină, care este cea mai abundentă proteină din sângele uman.
„Am emis ipoteza că ON-ferohem-albumina poate fi dezvoltată ca medicament pentru a viza diferite stări de boală în care oxidul nitric este afectat, cum ar fi hipertensiunea pulmonară, diabetul şi obezitatea", a precizat medicul.
Dr. Gladwin şi colaboratorul său de lungă durată, coautorul principal Dany Kim-Shapiro, profesor şi preşedinte al departamentului de fizică de la WFU, au lucrat împreună timp de peste două decenii pentru a înţelege modul în care oxidul nitric este transportat în celulele roşii din sânge şi reglează fluxul sanguin.
„Unul dintre cele mai surprinzătoare lucruri care au reieşit din studiul nostru a fost rolul glutationului; atât în chimia nouă de formare a ON-ferohem, cât şi în efectele sale in vivo", a declarat dr. Kim-Shapiro.
„Încă mai avem mult de lucru pentru a înţelege pe deplin acest lucru", a specificat el.
Există multe aspecte complicate ale oxidului nitric pe care cercetătorii trebuie încă să le desluşească.
Ei ştiu că are caracteristici de tipul 'Jekyll şi Hyde', având efecte benefice în vasculatură, în îmbunătăţirea fluxului sanguin către artere şi ţesuturi, precum şi în apărarea imunitară, unde oxidul nitric este folosit de macrofage pentru a ucide bacteriile invadatoare.
În acelaşi timp, ON este otrăvitor în doze mari şi poate fi utilizat de celulele canceroase pentru a creşte fluxul sanguin, determinând creşterea rapidă a tumorilor sau ajutând celulele canceroase să se răspândească.
Descoperirea ON-feroem-ului ca „intermediar" biologic reprezintă un pas important pentru înţelegerea mecanismelor de semnalizare nuanţate ale ON atât în condiţii de sănătate, cât şi în nenumărate stări de boală.
Echipa de cercetători şi-a propus în continuare să exploreze mecanismul prin care ON-ferohemul este importat în celulele vasculare necesare pentru a declanşa semnalizarea observată.
De asemenea, aceştia doresc să investigheze în continuare utilizarea ON-feroemului ca potenţial terapeutic.
Există o nevoie urgentă de noi terapii pentru tratarea leziunilor vaselor de sânge numite leziuni de ischemie-reperfuzie.
Aceste leziuni - declanşate de pierderea oxigenului în artere după un AVC, de exemplu, sau un stop cardiac, duc adesea la deteriorarea permanentă a ţesuturilor.
Existenţa unui medicament sigur, care să restabilească rapid fluxul sanguin către ţesuturile afectate ar putea contribui la atenuarea efectelor devastatoare ale acestor evenimente cardiovasculare.
Noua cercetare a fost publicată pe 14 septembrie, în revista Nature Chemical Biology.
