Cancerele cresc şi se răspândesc pentru că celulele canceroase se divid şi se înmulţesc la nesfârşit, spre deosebire de celulele normale din organism, care sunt limitate în ceea ce numărul de câte ori se pot diviza în celule noi. Presupunerea că otrăvirea cu chimioterapie a celulelor canceroase le împiedică să se dividă se bazează pe studii de laborator care demonstrează exact acest lucru. Totuşi, un nou studiu al Universităţii din Wisconsin-Madison sugerează că este posibil ca tratamentele de chimioterapie să nu-şi atingă potenţialul maxim, în parte din cauza faptului că cercetătorii şi medicii au înţeles greşit în tot acest timp modul în care unele dintre cele mai comune medicamente împotriva cancerului combat de fapt tumorile.
Timp de zeci de ani, cercetătorii au crezut că o clasă de medicamente care atacă microtubulii celulelor canceroase (chimioterapia cu inhibitori de microtubuli) tratează tumorile maligne prin oprirea diviziunii celulelor (mitoză).
Până acum s-a crezut că inhibitorii microtubulilor destabilizează aceste formaţiuni din celulele canceroase suprimând astfel dinamica necesară acestora pentru o funcţie mitotică adecvată, blocând eficient progresia ciclului celular şi ducând la apoptoză, moartea celulară.
Acum, o echipă de oameni de ştiinţă de la Universitatea americană Wisconsin-Madison a descoperit că, la pacienţi, otrăvirea microtubulilor prin chimioterapie nu opreşte de fapt diviziunea celulelor canceroase.
În schimb, aceste medicamente modifică mitoza - uneori suficient pentru a determina moartea noilor celule canceroase şi regresia bolii.
Publicat pe 26 octombrie în revista PLOS Biology, studiul extinde descoperirile anterioare pe care grupul le-a făcut cu privire la un inhibitor specific pentru microtubuli numit paclitaxel.
Medicamentul de chimioterapie paclitaxelul este utilizat pentru a trata tumori maligne comune, inclusiv cele care îşi au originea în ovare şi plămâni.
„Timp de zeci de ani, am crezut cu toţii că modul în care paclitaxelul acţionează asupra tumorilor pacienţilor este prin oprirea mitozei. Asta am învăţat ca student. Cu toţii 'ştiam' acest lucru. În celulele din laborator cercetători din întreaga lume au demonstrat acest lucru. Problema era că toţi îl foloseam la concentraţii mai mari decât cele care ajung efectiv în tumori", a declarat într-un comunicat al universităţii, Beth Weaver, profesor la departamentele de oncologie şi biologie celulară şi regenerativă.
Împreună cu colegii săi, prof. Weaver a vrut să afle dacă şi alţi inhibitori de microtubuli acţionează în acelaşi mod ca paclitaxelul - nu prin oprirea mitozei, ci prin schimbarea ei.
Studiul are implicaţii semnificative pentru oamenii de ştiinţă care caută noi tratamente pentru cancer., întrucât eforturile de descoperire a medicamentelor se bazează adesea pe identificarea, reproducerea şi îmbunătăţirea mecanismelor despre care se crede că sunt responsabile de efectul terapeutic al unui compus.
În timp ce inhibitorii microtubulilor nu sunt un panaceu, ele sunt eficiente pentru mulţi pacienţi, iar cercetătorii au căutat mult timp să dezvolte alte terapii care să imite ceea ce credeau ei că fac aceste medicamentele.
Aceste eforturi sunt în curs de desfăşurare, chiar dacă încercările anterioare de a identifica noi compuşi care să trateze cancerul prin oprirea diviziunii celulare au ajuns în impasuri frustrante.
„Există încă o mare parte a comunităţii ştiinţifice care investighează oprirea mitotică ca mecanism de distrugere a tumorilor", spune prof. Weaver. „Am vrut să ştim dacă asta aduce un beneficiu pentru pacienţi", a explicat ea.
Echipa a studiat mostre de tumori prelevate de la pacienţi cu cancer de sân care au primit chimioterapie standard anti-microtubuli la Centrul de cancer UW Carbone.
Cercetătorii au măsurat cât de mult din medicamente a ajuns în tumori şi au studiat modul în care celulele tumorale au răspuns.
Ei au descoperit că, deşi celulele au continuat să se dividă după ce au fost expuse la medicament, au făcut-o în mod anormal. Această diviziune anormală poate duce la moartea celulelor tumorale.
În mod normal, cromozomii unei celule sunt duplicaţi înainte ca cele două seturi identice să migreze spre capetele opuse ale celulei prin mitoză, într-un proces numit segregare cromozomială.
Un set de cromozomi este sortat pentru a ajunge în fiecare dintre cele două celule noi.
Această migrare are loc deoarece cromozomii sunt ataşaţi de o maşinărie celulară cunoscută sub numele de fus mitotic. Fusurile sunt realizate din blocuri de construcţie celulară numite microtubuli. Fusurile normale au două capete, cunoscute sub numele de poli fusiformi.
Prof Weaver şi colegii săi au descoperit că paclitaxelul şi alţi inhibitori ai microtubulilor cauzează anomalii care determină celulele să formeze trei, patru sau uneori cinci poli în timpul mitozei, chiar dacă continuă să facă doar o singură copie a cromozomilor. Aceşti poli atrag apoi cele două seturi complete de cromozomi în mai mult de două direcţii, încurcând genomul.
„Astfel, după mitoză avem celule fiice care nu mai sunt identice din punct de vedere genetic şi care au pierdut cromozomi", spune prof. Weaver.
Echipa a calculat că, dacă o celulă pierde cel puţin 20% din conţinutul său de ADN, este foarte probabil să moară.
Aceste descoperiri dezvăluie motivul probabil pentru care chimioterapia cu inhibitori de microtubuli sunt eficiente pentru mulţi pacienţi.
În mod important, noile constatări ar putea explica, de asemenea, de ce încercările de a găsi noi medicamente de chimioterapie bazate doar pe oprirea mitozei au fost atât de dezamăgitoare, spune prof. Weaver.
„Lătram la copacul greşit", spune ea. „Trebuie să ne reorientăm eforturile spre distrugerea mitozei, şi înrăutăţirea segregării cromozomiale" a concluzionat cercetătoarea.
Această imagine arată o celulă canceroasă care suferă o mitoză anormală şi se împarte în trei celule noi, în loc de două, în urma tratamentului cu un inhibitor chimioterapeutic de microtubuli. Imagine realizată de: Prof. Beth Weaver, UW-Madison
