În ultimii ani, celulele CAR T - celule T modificate genetic (un tip de celule imunitare) concepute pentru a viza leucemia - au devenit o opţiune de tratament consacrată pentru copiii cu o formă rară de leucemie recidivată sau incurabilă: leucemia acută limfoblastică (LAL) cu celule B. Unul dintre factorii-cheie care determină dacă tratamentul va duce la o remisie de lungă durată a leucemiei - permiţând copiilor să trăiască fără cancer - este durata de viaţă a celulelor T CAR în organism. Până acum se ştiau puţine lucruri despre ceea ce face ca aceste celule să reziste în organism şi, prin urmare, dacă este posibil ca tratamentul să funcţioneze pe termen lung fără alte terapii.
O echipă de cercetători din Marea Britanie aduce noi informaţii care explică de ce unii copii au o perioadă mai lungă de remisie decât alţii după ce au fost supuşi unei terapii de ultimă generaţie cu celule CAR T pentru leucemie.
Proiectul de cercetare, realizat în colaborare de cercetători de la UCL, Great Ormond Street Hospital şi Institutul Wellcome Sanger, şi publicat joi, în Nature Medicine, combină expertiza în proiectarea de noi terapii imune şi analiza computaţională de ultimă generaţie pentru a vedea care semnătură genetică a celulelor CAR T va fi cea mai eficientă pe termen lung.
Echipa de cercetare a lucrat cu familiile timp de ani de zile după tratamentul cu celule CAR T (numit AUTO1), în cadrul studiului CARPALL, pentru a construi o imagine de ansamblu a motivelor pentru care unele celule CAR T rămân în organism pe termen lung.
Noua lucrare reprezintă prima etapă în înţelegerea motivelor pentru care unele celule CAR T persistă.
Echipa îşi propune să se bazeze pe semnătura descoperită în cadrul acestui proiect pentru a identifica markerii cheie în populaţiile de celule şi, în cele din urmă, să înţeleagă dacă există o modalitate de a depista înainte de începerea tratamentului, sau chiar de a crea celule CAR T care vor persista pe termen lung.
„Prin intermediul genomicii de ultimă generaţie a unei singure celule, am reuşit, pentru prima dată, să descifrăm cu mare claritate codul persistenţei celulelor CAR T la copii", a declarat dr. Nathaniel Anderson, autorul principal, un bursier Marie Sklodowska-Curie la Institutul Wellcome Sanger.
Oamenii de ştiinţă speră că această cercetare va oferi primul indiciu cu privire la motivul pentru care unele celule CAR T rezistă mult timp - ceea ce este vital pentru a menţine copiii fără cancer după tratament.
„Acest studiu ne va ajuta să continuăm să îmbunătăţim acest tratament care deja schimbă vieţi", au declarat autorii.
Speranţa este că aceste cunoştinţe vor permite, în cele din urmă, echipelor clinice care furnizează terapii cu celule CAR T să înţeleagă mai bine ce pacienţi vor răspunde cel mai bine la tratamente şi să permită producătorilor să-şi optimizeze metodele pentru a sprijini persistenţa acestor celule pe timp îndelungat - ceea ce va duce la rezultate mai bune pentru pacienţi.
„Datele ne arată pentru prima dată caracteristicile celulelor CAR T de lungă durată, care sunt responsabile nu doar de vindecarea copiilor cu LAL din studiul nostru, ci şi cele observate la adulţii trataţi cu un alt produs cu celule CAR T pentru un alt tip de leucemie", a declarat dr. Sara Ghorashian, coautor principal, consultant în hematologie pediatrică la GOSH şi conferenţiar clinic principal onorific la UCL GOS ICH.
Cercetătorii speră ca această semnătură genetică să ofere informaţii-cheie pentru a debloca mecanismele persistenţei celulelor CAR T la nivel mai general şi vor permite dezvoltarea unor tratamente mai bune.
Studierea în profunzime a celulelor CAR T
Echipa a reuşit să studieze celule de la 10 copii care au fost înscrişi într-un studiu clinic de pionierat (studiul CARPALL), timp de până la cinci ani după tratamentul iniţial cu celule CAR T.
Aşa au identificat motivele pentru care unele dintre celulele CAR T rămân în sângele pacientului, iar altele dispar mai devreme - ceea ce permite, în unele cazuri, revenirea cancerului.
Folosind tehnici care analizează celulele individuale la nivel genetic pentru a înţelege ce fac acestea, oamenii de ştiinţă au reuşit să identifice o „semnătură" unică în celulele CAR T de lungă durată.
Semnătura sugerează că celulele CAR T de lungă durată din sânge se transformă într-o stare diferită care le permite să continue să supravegheze organismul pacientului pentru a detecta celulele canceroase.
În mod esenţial, această semnătură a fost observată la nivelul tuturor celulelor pacienţilor, precum şi la adulţii trataţi cu un produs diferit de celule CAR T pentru un alt tip de leucemie.
Dar nu a fost identificată în alte tipuri de celule imunitare.
Acest lucru a sugerat că semnătura identificată de autori ar putea fi nu numai un marker al acestor celule de lungă durată, ci ar putea fi de fapt ceea ce le face să persiste în organism şi permite o remisie mai lungă la copii.
În cadrul studiului, cercetătorii au identificat genele-cheie din celulele CAR T care par să le permită să persiste în organism pentru o perioadă lungă de timp.
Este important faptul că aceste gene vor oferi un punct de plecare pentru studiile viitoare, pentru a identifica markerii de persistenţă în produsele de celule CAR T pe măsură ce sunt fabricate şi, în cele din urmă, pentru a le îmbunătăţi eficacitatea.
„Acest studiu reprezintă un pas înainte fantastic în înţelegerea noastră privind persistenţa celulelor CAR T şi ilustrează puterea ştiinţei colaborative şi a combinării cercetării clinice de pionierat cu ştiinţa genomică de ultimă oră. Este esenţial să continuăm să dezvoltăm şi să ne bazăm pe aceste noi tratamente pentru a ajuta mai mulţi copii cu leucemie din întreaga lume", a declarat dr. Sam Behjati, coautor principal, şi consultant onorific în oncologie pediatrică la Addenbrooke's Hospital, Cambridge.
}n opinia cercet[toriilor, astfel de studii sunt vitale pentru ca imunoterapiile s[ fie mai eficiente pentru mai mulţi pacienţi cu cancer.
„Ştim că imunoterapiile precum terapia cu celule CAR T au înregistrat un mare succes de-a lungul anilor, dar nu funcţionează la toţi pacienţii şi trebuie să continuăm să lucrăm pentru a înţelege de ce", a declarat dr. Henry Stennett, de la Cancer Research UK, care a finanţat în parte studiul.
