Carcinomul fibrolamelar (FLC) este un tip de cancer al ficatului, care afectează mai ales adolescenţii şi adulţii tineri. Afectând unul din 5 milioane de persoane pe an, carcinomul fibrolamelar poate fi numit cu siguranţă rar. Rata de supravieţuire este încă scăzută, iar pentru a schimba acest lucru, cercetătorii caută noi forme de tratament.
Oamenii de ştiinţă de la Centrul Prinţesa Máxima pentru oncologie pediatrică şi de la Institutul Hubrecht din Olanda au dezvăluit noi informaţii ştiinţifice despre caracteristicile carcinomului fibrolamelar, un tip rar de cancer hepatic la copii.
Descoperirile lor, publicate miercuri în Nature Communications, ar putea ajuta la dezvoltarea de noi terapii medicamentoase în viitor.
Mini-organele şi tehnologia de editare moleculară CRISPR-Cas9, au permis cercetătorilor să înţeleagă mai bine biologia tumorală şi consecinţele biologice ale diferitelor modificări ale ADN-ului.
De asemenea, a fost descoperită posibila celulă de origine a unuia dintre tipurile de tumori FLC.
Noi modele organoide umane
Din cauza rarităţii sale, nu există multe ţesuturi tumorale disponibile pentru cercetare.
Dr. Benedetta Artegiani, liderul grupului de cercetare de la Centrul Prinţesa Máxima pentru oncologie pediatrică, şi dr. Delilah Hendriks, cercetător la Institutul Hubrecht, au condus împreună un nou studiu privind carcinomul fibrolamelar prin utilizarea unor tehnologii inovatoare.
Studiul le-a permis cercetătorilor să înţeleagă mai bine diferitele consecinţe biologice ale diferitelor mutaţii găsite în FLC şi să studieze biologia tumorilor.
Aceste noi informaţii sunt necesare pentru a înţelege de ce apar tumorile şi pentru a identifica posibile ţinte pentru tratamente mai bune pentru această boală.
În cadrul studiului, cercetătorii au folosit organoizi hepatici umani sănătoşi, crescuţi în laborator.
Ei au dezvoltat o serie de organoide, toate cu diferite modificări ale ADN-ului, mutaţii, care fuseseră legate anterior de FLC.
Oamenii de ştiinţă au schimbat fondul genetic al organoizilor folosind tehnica de modificare a ADN-ului CRISPR-Cas9, care funcţionează ca o „foarfecă moleculară".
Datorită acestei tehnici echipa a reuşit să studieeze acest tip de tumoră.
Diferite mutaţii genetice stau la baza diferitelor grade de agresivitate ale cancerului
Medicii specialişti au construit modelele organoide hepatice prin modificarea proteinei kinazei A (PKA) cu ajutorul CRISPR-Cas9.
PKA este o proteină de semnalizare complexă, capabilă să activeze sau să dezactiveze alte proteine.
Acest „comutator de proteine" este alcătuit din diferite unităţi, fiecare dintre ele fiind codificată de o genă diferită.
Schimbarea funcţiei diferitelor unităţi prin modificări genetice pare să fie crucială pentru apariţia bolii, spun oamenii de ştiinţă.
Organoizii conţineau aşa-numita genă de fuziune mutantă DNAJB1-PRKACA. Această modificare a ADN-ului este foarte des întâlnită în tumorile FLC.
„Când am reconstruit această mutaţie în organoizi, am văzut că, într-adevăr, este capabilă să reflecte mai multe caracteristici ale tumorilor pe care le vedem la pacienţii cu FLC. Cu toate acestea, această singură mutaţie a provocat un efect destul de uşor asupra comportamentului celular şi molecular general al celulelor hepatice", spune dr. Hendriks.
(Foto: Mini-organoizi umani care prezintă semne atât de celule ductale (roşu), cât şi de celule stem canceroase (verde). Credit: Dr. Benedetta Artegiani / Centrul Prinţesa Máxima pentru oncologie pediatrică).
Situaţia s-a schimbat complet atunci când au introdus un alt set de modificări ale ADN-ului, găsite, de asemenea, la pacienţii cu FLC.
„Acest al doilea fond nu conţine doar o mutaţie în una dintre genele PKA, PRKAR2A, ci şi într-o genă suplimentară numită BAP1. În acest caz, organoidele au prezentat caracteristici tipice unui cancer agresiv. Asta sugerează că diferite medii genetice FLC duc la diferite grade de agresivitate tumorală", explică dr. Artegiani.
Alături de aceasta, efectul de transformare mult sporit cauzat de modificările ADN BAP1 şi PRKAR2A permite celulelor să se adapteze la medii diferite. Acest lucru explică, probabil, creşterea necontrolată a celulelor în timpul formării tumorilor FLC.
Cercetătorii au concluzionat că, deşi mutaţiile în genele PKA sunt cruciale, acestea ar putea să nu fie suficiente pentru dezvoltarea FLC.
Descoperirile deschid posibilitatea căutării şi a altor factori care pot să apară împreună cu mutaţiile PKA în tumorile FLC.
Acest lucru ar putea fi exploatat pentru posibile terapii viitoare pentru această formă de cancer la copii, spune dr. Hendriks.
Descoperirea celulei de origine în carcinomul fibrolamelar
Pentru a putea dezvolta noi terapii, este, de asemenea, esenţial să se înţeleagă biologia cancerului în sine.
Unul dintre primii paşi este înţelegerea tipului de celule din care provine cancerul: celula de origine.
Înţelegerea importanţei unor defecte genetice specifice în iniţierea FLC şi a celulei de origine ar putea fi crucială pentru a înţelege cum s-ar putea comporta ulterior tumora.
Cu toate acestea, în timpul studiului, acest lucru s-a dovedit a fi deosebit de dificil pentru FLC.
„Cauza principală este că aceste tumori prezintă caracteristici atât ale hepatocitelor, cât şi ale celulelor ductale, cele mai importante două celule din ficat. Organoizii noştri au arătat că cooperarea dintre PRKAR2A şi BAP1 a transformat un hepatocit iniţial sănătos într-o celulă ductală, cu caracteristici crescute ale celulelor stem canceroase", spune dr. Artegiani.
Transformarea unui tip de celule în altul se numeşte transdiferenţiere. Acesta este un fenomen deosebit de important care ar putea avea loc în diverse tumori şi face ca identificarea celulei de origine să fie deosebit de dificilă, spun specialiştii.
„Cu toate acestea, cu ajutorul modelelor noastre, am reuşit să descoperim hepatocitele ca fiind celula de origine probabilă", explică dr. Artegiani.
În ansamblu, acest studiu avansează foarte mult înţelegerea FLC şi deschide calea pentru cercetări ulterioare privind modul în care se poate trata mai bine acest tip de cancer rar.
Descoperirile privind defectele genetice ar putea duce, potenţial, la noi terapii pentru copiii cu această boală.
Înţelegerea importanţei unor defecte genetice specifice în iniţierea FLC ar putea, de asemenea, în viitor, să ajute la o mai bună înţelegere a eterogenităţii tumorale şi a răspunsului între pacienţi, au mai indicat cei dopi specialişti.
(Foto articol: O cultură de mini-organe hepatice. Credit: Benedetta Artegiani / Centrul Prinţesa Máxima pentru oncologie pediatrică).
