În cadrul unui studiu preliminar efectuat pe un număr restrâns de oameni, iepuri şi şoareci, cercetătorii de la Centrul pediatric Johns Hopkins afirmă că au dezvoltat patru noi regimuri care au potenţialul de a trata şi salva vieţile persoanelor cu meningită tuberculoasă (TB) multidrog-rezistentă (MDR), o formă severă, adesea mortală, de infecţie cu Mycobacterium.
Deşi meningita tuberculoasă - care afectează creierul şi coloana vertebrală - este extrem de rară, la nivel mondial se consideră că este cea mai mortală formă de tuberculoză.
Într-un raport publicat miercuri în revista Nature Communications, cercetătorii prezintă regimurile, compuse în principal din antibiotice deja aprobate pentru alte utilizări sau antibiotice aflate în prezent în teste clinice.
Cercetătorii studiului spun că regimurile ar putea fi evaluate cu uşurinţă în noi studii clinice sau utilizate pentru a trata persoanele care au meningită MDR-TB.
Potrivit Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), tuberculoza rămâne o ameninţare la adresa sănătăţii publice la nivel mondial, cu cel mai mare număr de cazuri în regiunea Asiei de Sud-Est şi în Africa, şi este principalul ucigaş prin intermediul unui singur agent infecţios, bacilul tuberculos.
Nu există tratamente antibiotice aprobate care să fie eficiente în mod specific pentru meningita tuberculoasă, deşi tratamentele antibiotice dezvoltate pentru tuberculoza pulmonară sunt disponibile pe scară largă.
Un studiu anterior al Centrului de pediatrie al Johns Hopkins condus de dr. Sanjay Jain, autor principal al noului studiu şi director al Centrului pentru Cercetare în Imagistica Infecţiilor şi Inflamaţiei, a arătat că de trei antibiotice utilizate în prezent pentru tratarea TB pulmonară rezistentă la medicamente - bedaquilină, pretomanid şi linezolid (BPaL) - nu este eficient în tratarea meningitei TB, deoarece bedaquilina şi linezolidul nu pot traversa eficient bariera hemato-encefalică - oreţea de celule care împiedică intrarea germenilor şi a toxinelor în creier.
Noul studiu a utilizat tehnologia tomografiei cu emisie de pozitroni (PET) şi a tomografiei computerizate pe oameni, iepuri şi şoareci pentru a arăta modul în care diferite antibiotice penetrează creierul şi alte zone ale corpului, spune Jain, care este, de asemenea, specialist în boli infecţioase pediatrice la Johns Hopkins Children's Center.
Pentru noile experimente, cercetătorii au creat mai întâi o versiune identică din punct de vedere chimic şi uşor de scanat a antibioticului pretomanid şi au efectuat un studiu pe întregul corp la opt persoane: şase voluntari sănătoşi şi doi pacienţi nou diagnosticaţi cu TBC pulmonară.
Folosind imagistica PET şi CT, cercetătorii au măsurat penetrarea antibioticului în creier şi în ţesutul pulmonar şi au constatat că antibioticul pretomanid a pătruns în creier de peste două ori mai bine decât în plămânii tuturor subiecţilor umani. Nivelurile de pretomanid din lichidul cefalorahidian (LCR) au fost, de asemenea, diferite de cele din creier.
„Am constatat că nivelurile de antibiotice din LCR de multe ori nu au nicio legătură cu cele din creier”, spune dr. Xueyi Chen, unul dintre primii autori ai studiului şi cercetător în boli infecţioase pediatrice la facultatea de medicină de la Johns Hopkins.
În continuare, utilizând imagistica PET, cercetătorii au testat patru antibiotice diferite (versiuni identice din punct de vedere chimic şi care pot fi vizualizate) active împotriva MDR-TB - pretomanid, sutezolid, linezolid şi bedaquilină - şi penetrarea lor în ţesuturile pulmonare şi cerebrale în modele de şoarece şi iepure de meningită TB.
Toate cele patru antibiotice s-au distribuit bine în organism, dar cu o penetrare semnificativ diferită în ţesutul cerebral şi pulmonar.
Expunere la 18F-Pretomanid în creier şi în ţesuturile pulmonare ale unui pacient cu tuberculoză activă. Credit: Laboratorul Johns Hopkins, 14 august 2024
În timp ce nivelurile de pretomanid au fost semnificativ mai mari în creier faţă de ţesutul pulmonar, sutezolidul, linezolidul şi bedaquilina au avut niveluri de cel puţin trei ori mai mari în ţesutul pulmonar - cu bedaquilina demonstrând niveluri de aproape zece ori mai mari decât în creier.
„În mod interesant, nivelurile cerebrale de pretomanid au fost duble faţă de cantitatea din plasmă. În schimb, în timp ce nivelurile cerebrale de bedaquilină au fost aproape o cincime din nivelurile plasmatice, nivelurile pulmonare au fost duble faţă de cantitatea din plasmă. Această acumulare preferenţială a diferitelor antibiotice în ţesuturile cerebrale sau pulmonare este foarte importantă şi explică de ce anumite antibiotice sunt foarte eficiente în plămâni, dar nu şi în creier şi viceversa”, spune dr. Jain.
Cercetătorii au creat apoi modele computerizate care măsoară modul în care medicamentele se comportă în sistemele vii, aşa-numita farmacocinetică, pentru pretomanid, sutezolid, linezolid şi bedaquilină. Simulările matematice bazate pe modele au fost apoi utilizate pentru a prezice ce expuneri tisulare şi ce doze ar fi necesare pentru a obţine penetrarea terapeutică a creierului pentru fiecare antibiotic.
Numai pretomanidul a obţinut expuneri terapeutice ale ţesuturilor cerebrale la doza orală standard la om.
Chiar şi la o doză de patru ori mai mare decât doza orală standard la om, expunerea bedaquilinei în ţesutul cerebral a fost estimată la doar o treime din nivelurile ţintă.
Cercetătorii au constatat că cele trei regimuri multidrog pe bază de pretomanid-BPa50LZ (bedaquilină, pretomanid, linezolid, pirazinamidă), Pa100LZ (pretomanid, linezolid, pirazinamidă) şi Pa50LMxZ, (pretomanid, linezolid, moxifloxacină, pirazinamidă) - au fost foarte eficiente în tratarea meningitei tuberculoase pe modele animale atunci când au fost administrate la doze echivalente la om.
Capacitatea fiecărui regim de a ucide bacteriile din creier a fost cu câteva magnitudini mai mare atât decât tratamentul standard împotriva TB (R10HZ), cât şi decât regimul BPaL (BPa50L).
Deoarece tulpinile MDR-TB pot fi, de asemenea, rezistente la pirazinamidă, cercetătorii au dezvoltat un al patrulea regim, unul fără pirazinamidă: Pa100SMx (pretomanid, sutezolid, moxifloxacin). Ei au constatat că acest regim fost la fel de eficient ca tratamentul standard de primă linie împotriva tuberculozei şi de 10 ori mai bun în reducerea încărcăturii bacteriene din creier decât regimul BPaL.
Cercetătorii au avertizat că experimentele lor au fost limitate de cantităţile mici de antibiotice în versiune imagistică utilizate per subiect. Cu toate acestea, mai multe studii susţin că dozarea cu cantităţi mici de medicament reprezintă un predictor fiabil al distribuţiei corporale a unui medicament.
