Oamenii de ştiinţă au identificat în două studii separate, noi ţinte promiţătoare de medicamente pentru afecţiuni care până acum nu puteau fi tratate - boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA în engl. NAFLD) şi complicaţia acesteia, steatohepatită non-alcoolică (NASH). Această afecţiune fără simptome, în care grăsimea se acumulează în ficat, afectează aproximativ 25% din populaţia globală. Lăsată necontrolată, BFGNA poate duce la alte afecţiuni grave, cum ar fi diabetul zaharat de tip 2, boli de inimă şi chiar cancer de ficat.
Gândiţi-vă la BFGNA ca la o acumulare de grăsime în ficat din motive precum alimentaţia deficitară, inflamaţia şi chiar unele infecţii virale.
Atunci când nu este tratată, poate progresa spre steatohepatită non-alcoolică (NASH), în care ficatul acumulează ţesut cicatricial, ceea ce poate avansa spre cancerul hepatic.
Creşterea activităţii fizice şi reducerea caloriilor pot ajuta la gestionarea BFGNA, dar astfel de modificări ale stilului de viaţă sunt eficiente doar în stadiile incipiente ale acesteia.
„Nu există niciun medicament disponibil pentru a inversa stocarea excesivă de grăsime în ficat odată ce BFGNA s-a dezvoltat. Prin urmare, trebuie să desluşim urgent mecanismele FGNA pentru a găsi ţinte pentru dezvoltarea de teste de diagnosticare şi terapii rentabile", spune autorul principal al studiului, Mengyao Wu, de la Universitatea Guangzhou din China, într-un comunicat.
Cercetătorii şi-au îndreptat atenţia către o moleculă care se găseşte în principal în ficat - receptorul cuplat cu proteina G de aderenţă (Adgrf1).
Această moleculă, care face parte dintr-o familie mare şi diversă de receptori prezenţi pe suprafeţele celulelor, a rămas un mister pentru oamenii de ştiinţă în ceea ce priveşte funcţia pe care o joacă în ficat.
Unii membri ai acestei familii de receptori joacă un rol în BFGNA, dar sunt prezenţi şi în alte organe, putând provoca efecte secundare.
Adgrf1 există în principal în ficat, ceea ce îl marchează ca o ţintă atractivă.
Atunci când cercetătorii au hrănit şoarecii cu o dietă bogată în grăsimi, nivelurile Adgrf1 din ficatul animalelor au scăzut semnificativ.
Totodată, atunci când aceste niveluri nu au fost suprimate după o dietă grasă, şoarecii au dezvoltat caracteristici asemănătoare diabetului.
Prin aplicarea terapiei genice pentru a bloca Adgrf1 la şoarecii obezi, echipa a observat o reducere a acumulării de grăsime în ficat.
Blocarea Adgrf1 a redus markerii care indică deteriorarea ficatului. Aceste constatări implică faptul că Adgrf1 joacă un rol în sinteza grăsimilor.
Pentru a vedea dacă aceste constatări ale modelului de şoarece se aplică la oameni, cercetătorii au analizat datele de expresie genetică din probele de biopsie hepatică într-o gamă de stadii ale bolii.
Datele au arătat că indivizii obezi fără BFGNA aveau niveluri mai scăzute de Adgrf1 decât omologii lor slabi.
Cu toate acestea, atât persoanele obeze cu BFGNA, cât şi persoanele slabe fără această boală aveau niveluri similare de Adgrf1.
Acest rezultat neaşteptat pare legat de inflamaţia ficatului la pacienţii cu BFGNA, care creşte nivelul Adgrf1.
„Am găsit dovezi pentru un rol nou al Adgrf1 în reglarea metabolismului grăsimilor în ficat", afirmă autorul principal al studiului, Chi-Ming Wong, profesor asociat la Universitatea Politehnică din Hong Kong.
Constatările studiului deschid calea pentru cercetări suplimentare privind siguranţa şi eficacitatea vizării Adgrf1 pentru tratamentul persoanelor cu boli ale ficatului gras.
Dacă se confirmă, acest lucru ar putea oferi o nouă abordare terapeutică pentru pacienţi.
Studiul a fost publicat în revista eLife.
Tratarea steatohepatitei non-alcoolice prin eliminarea colesterolului din macrofage folosind o supramoleculă unică
Într-un studiu separat, un grup de cercetători de la facultatea de medicină şi Institutul de cercetare a medicinei mediului de la Universitatea Nagoya, din Japonia, raportează că acumularea de colesterol în macrofage promovează fibroza hepatică în dezvoltarea steatohepatitei non-alcoolice (NASH).
Folosind o supramoleculă unică, aceştia au eliminat colesterolul într-un model de şoarece, oprind dezvoltarea bolii.
Deoarece cristalele de colesterol se găsesc şi la pacienţii umani, acest lucru sugerează un potenţial tratament pentru această boală.
Descoperirile lor au fost publicate pe 19 septembrie, în Journal of Experimental Medicine - JEM.
Pe măsură ce numărul pacienţilor cu obezitate creşte, la fel se întâmplă şi cu cazurile de ficat gras.
Ficatul gras riscă să evolueze spre NASH, o boală severă caracterizată prin inflamaţie, fibroză şi moartea crescută a celulelor funcţionale din ficat, cunoscute sub numele de hepatocite.
Deşi se ştie că acumularea de colesterol favorizează dezvoltarea NASH, mecanismul precis este necunoscut.
Macrofagele, celulele imune ale organismului, se găsesc, de asemenea, în jurul hepatocitelor moarte, atrase în ţesutul hepatic inflamat de semnalele eliberate de celulele hepatice deteriorate.
Hepatococitele eliberează citokine, care amplifică inflamaţia, ceea ce duce la deteriorarea ţesutului şi la fibroză.
Pentru a înţelege mai bine mecanismul, grupul condus de doctorii Takayoshi Suganami şi Michiko Itoh de la Universitatea Nagoya a folosit o combinaţie de tehnici pentru a identifica cristalele de colesterol în lipidele hepatocitelor moarte şi ale macrofagelor care înghit celulele.
Pentru a înţelege dacă colesterolul este implicat în NASH, cercetătorii trebuiau să afle dacă eliminarea acestuia ameliorează simptomele.
Pentru a face acest lucru, ei au sintetizat o supramolculă unică care a combinat oligozaharida β-ciclodextrină, care încapsulează colesterolul liber, cu un polimer pentru a crea β-ciclodextrină polirotaxan (βCD-PRX).
Atunci când au administrat supramolecula la şoareci, au constatat că aceasta s-a acumulat în ficat, unde a promovat excreţia colesterolului, ceea ce a oprit în mod eficient progresia NASH.
„Cristalele de colesterol sunt, de asemenea, observate la pacienţii umani cu NASH, ceea ce sugerează că βCD-PRX ar putea fi o potenţială strategie terapeutică pentru NASH umană", a declarat Suganami.
„Progresele recente în tehnicile analitice ne-au condus la înţelegerea caracteristicilor macrofagelor, care joacă roluri cruciale în dezvoltarea NASH", a mai spus cercetătorul japonez.
Acest studiu oferă dovezi că supraîncărcarea cu colesterol declanşează modificări ale macrofagelor şi favorizează dezvoltarea NASH, ceea ce ar putea reprezenta o nouă ţintă terapeutică, a menţionat el.
