Un studiu al Universităţii Goethe din Frankfurt indică posibilitatea ca derivaţii talidomidei să fie potenţial potriviţi pentru tratarea cancerului. Oamenii de ştiinţă au demonstrat într-un studiu recent că dferivaţi ai talidomidei mediază degradarea proteinelor necesare celulelor mutante pentru a supravieţui.
Aproape nicio altă moleculă nu are un trecut mai tumultuos decât talidomida. Aceasta a fost ingredientul central al unui medicament aprobat în multe ţări în anii 1950 ca sedativ şi somnifer.
Foarte repede însă a devenit evident că femeile însărcinate care luaseră talidomidă dădeau adesea naştere la copii cu malformaţii grave.
În ultimele câteva decenii, însă, medicina şi-a pus din nou mari speranţe în această moleculă. Studiile au arătat, printre altele, că aceasta inhibă creşterea vaselor de sânge şi, prin urmare, este potenţial potrivită pentru a opri aprovizionarea tumorilor cu substanţe nutritive.
Ulterior, s-a dovedit, de asemenea, foarte eficientă în tratamentul mielomului multiplu, tumori maligne din măduva osoasă.
„Ştim acum că talidomida este ceva denumit «lipici molecular»”, explică dr. Xinlai Cheng de la Institutul de Chimie Farmaceutică a Universităţii Goethe din Frankfurt într-un comunicat al universităţii.
„Asta o face capabilă să prindă două proteine şi să le unească”.
Acest lucru este deosebit de interesant, spune cercetătorul, deoarece una dintre aceste proteine este un fel de „maşină de etichetare”. Ea lipeşte o etichetă inconfundabilă celeilalte proteine pe care scrie „Waste”/Gunoi.
Sistemul de eliminare a deşeurilor din celulă recunoaşte această etichetă, prinde molecula de proteină marcată şi o elimină.
„Tocmai acest mecanism este cel care explică diferitele efecte ale talidomidei”, spune Cheng. „În funcţie de proteina marcată, aceasta poate duce la malformaţii în timpul dezvoltării embrionare sau poate distruge celulele maligne”.
Acest mecanism deschide mari posibilităţi pentru medicină, deoarece celulele canceroase sunt dependente de anumite proteine pentru a supravieţui. Dacă acestea ar putea fi ţintite şi distruse în mod sistematic, ar putea fi posibilă vindecarea cancerului.
Problema este că adezivul molecular este destul de idiosincratic. Unul dintre partenerii săi de legare este întotdeauna maşina de etichetare a celulei, sau, în termeni ştiinţifici, o ligază E3 numită CRBN. Doar foarte puţine dintre multele mii de proteine din organism intră în discuţie ca celălalt partener - care anume variază de la „un lipici" la altul, explică oamenii de ştiinţă.
„Acesta este motivul pentru care am produs o gamă de derivaţi de talidomidă”, spune Cheng.
Echipa a examinat apoi dacă aceşti derivaţi au proprietăţi de lipire şi, dacă da, împotriva căror proteine sunt eficiente.
Pentru a face acest lucru, cercetătorii au adăugat derivaţii creaţi la toate proteinele dintr-o linie celulară de cultură, şi apoi au monitorizat care dintre aceste proteine au fost ulterior degradate în prezenţa CRBN.
„În timpul procesului, am identificat trei derivaţi care sunt capabili să marcheze o proteină celulară care este foarte importantă pentru degradare, BCL-2”, explică Cheng.
„BCL-2 previne activarea programului de autodistrugere celulară, aşa că, dacă este absentă, celulele pier”.
Acesta este motivul pentru care BCL-2 se află deja de ceva timp în centrul atenţiei cercetării în domeniul cancerului.
Există deja chiar şi un medicament pentru tratarea leucemiei, numit venetoclax, care reduce eficacitatea BCL-2 şi, în acest fel, determină celulele mutante să se autodistrugă.
Derivaţii de talidomidă C5, C6 şi C7 modifică CRBN - „aparatul de etichetare” - astfel încât acesta se poate lega de BCL-2. În acest fel, molecula BCL-2 este marcată pentru degradare - o posibilă nouă strategie împotriva cancerului. Credit: Dr. Xinlai Cheng, Universitatea Goethe din Frankfurt
„În multe celule canceroase, însă, însuşi BCL-2 suferă mutaţii. Ca urmare, venetoclax nu mai inhibă proteina", explică dr. Cheng.
„Am reuşit să demonstrăm că derivaţii noştri marchează şi această formă mutantă pentru degradare. Mai mult, partenerii noştri de la Institutul Max Planck de Biofizică au simulat pe calculator interacţiunea derivaţilor talidomidei cu BCL-2. Acest lucru a arătat că derivaţii se leagă la situsuri complet diferite de cele ale venetoclaxului - un rezultat pe care ulterior am reuşit să îl coroborăm şi pe cale experimentală”, a precizat el.
În plus, cercetătorii şi-au testat substanţele pe muşte de fructe cu celule canceroase.
Rata de supravieţuire a muştelor tratate în acest fel a fost mult mai mare. Cu toate acestea, dr. Cheng avertizează împotriva aşteptărilor prea mari, deoarece aceste rezultate se află încă la nivelul cercetărilor de bază.
„Deşi arată că moleculele de talidomidă modificate au un mare potenţial terapeutic, nu putem spune încă dacă aceste constatări vor fi replicate şi în practică în viitor”.
