Maladia Alzheimer este o tulburare neurodegenerativă progresivă care afectează zeci de milioane de persoane din întreaga lume şi este cea mai frecventă cauză de demenţă. Boala cu debut precoce este de obicei asociată cu mutaţii în genele APP, PSEN1 şi PSEN2, ceea ce duce la o formă mai agresivă a bolii cu simptome atipice. În schimb, noua mutaţie recent descoperită, denumită „Shanghai APP", a fost asociată cu maladia Alzheimer cu debut tardiv (LOAD), care afectează o populaţie mai mare de pacienţi.
Într-un studiu publicat în Genes & Diseases, un grup de cercetători printre care şi specialişti de la Spitalul universitar al facultăţii de medicină din Shanghai, au detectat mutaţia „Shanghai APP" la un pacient chinez, care a dezvoltat un declin al memoriei în jurul vârstei de 70 de ani.
Tehnicile de neuroimagistică au confirmat prezenţa răspândită a depunerilor de proteine beta-amiloid (β-amiloid), un semn distinctiv cheie al bolii Alzheimer.
Utilizând simularea dinamicii moleculare şi experimentele in vitro, echipa a descoperit că mutaţia E674Q a dus la o procesare crescută a proteinei precursoare amiloide (APP) şi la producerea de β-amiloid, o proteină toxică asociată cu Alzheimer.
În plus, experimentele de agregare biochimică au sugerat că peptida E674Q a prezentat o agregare mai mare decât peptida de tip natural, în special în formarea de filamente care conectează mai multe fibrile.
Pentru a investiga în continuare efectele mutaţiei in vivo, cercetătorii au introdus mutaţia E674Q a genei APP, în hipocampul unor şoareci în vârstă de două luni, folosind transferul de gene prin virus adeno-asociat (VAA).
Studiul a arătat că mutaţia E674Q a dus la un comportament de învăţare afectat şi la o creştere a sarcinii patologice în modelul de şoarece, demonstrând rolul său patogenic în boala Alzheimer.
Substituţia E674Q a prezentat un puternic efect amiloidogenic şi, după cunoştinţele cercetătorilor, este singura mutaţie patogenă cunoscută în cadrul secvenţei de procesare a amiloidului care cauzează LOAD.
Această descoperire este semnificativă, deoarece poate deschide noi căi de înţelegere a dezvoltării LOAD şi poate duce la tratamente mai eficiente pentru pacienţii care suferă de această formă a bolii Alzheimer.
Descoperirea noii mutaţii Shanghai APP oferă o oportunitate unică de a aprofunda mecanismele moleculare care stau la baza maladiei Alzheimer cu debut târziu.
Cercetările viitoare privind efectele mutaţiei E674Q sunt esenţiale pentru a explora potenţiala dezvoltare de terapii sau intervenţii specifice care pot încetini sau opri progresia bolii Alzheimer, spun autorii.
Înţelegând modul în care această mutaţie specifică contribuie la apariţia şi progresia bolii Alzheimer cu debut târziu, oamenii de ştiinţă ar putea fi capabili să elaboreze noi strategii pentru prevenirea sau tratarea acestei boli devastatoare, îmbunătăţind în cele din urmă calitatea vieţii pentru zeci de milioane de pacienţi şi familiile acestora.
