Progrese remarcabile pentru tratarea cancerului, făcute de oamenii de ştiinţă care au descoperit acum o strategie de tratament promiţătoare pentru leucemie. O echipă de cercetători de la Institutul american de cancer Dana-Farber a descoperit că un subset de leucemii mieloide şi limfoide depind de un complex molecular numit PI3Kgamma pentru supravieţuire.
Tratamentul pentru leucemia mieloidă acută (LMA) a avansat în ultimul deceniu, dar majoritatea pacienţilor recidivează în cele din urmă după tratament.
Terapiile care ţintesc mutaţiile legate de LMA au oferit opţiuni pentru subseturi de pacienţi, deşi cancerul evoluează în cele din urmă pentru a eluda terapia.
Echipa de la Dana-Farber a adoptat o abordare diferită pentru a căuta ţinte terapeutice. În loc să se concentreze pe mutaţii, laboratorul a folosit interferenţa CRISPR la nivelul întregului genom pentru a căuta genele pe care celulele LMA se bazează pentru a se dezvolta.
Studiul, care a fost publicat miercuri, în revista Nature, oferă dovezi preclinice, care susţin iniţierea rapidă a studiilor clinice pentru pacienţii cu LMA pentru a testa un medicament existent, numit eganelisib, care inhibă complexul, atât ca monoterapie cât şi în combinaţie cu cea mai utilizată chimioterapie pentru acest cancer, citarabina.
„Având în vedere ceea ce am observat, ne putem mişca foarte repede pentru a duce aceste medicamente, care par a fi sigure şi bine tolerate, la pacienţii cu LMA”, a declarat într-un comunicat, cercetătorul principal dr. Andrew Lane, din cadrul Programului pentru pacienţii cu leucemie de la Dana-Farber.
„Planificăm studii clinice care să înceapă, sperăm, în cursul anului viitor”, a mai precizat medicul.
Ei au identificat un subset de celule leucemice care se bazează pe o genă numită PI3KR5 pentru a supravieţui. Această genă produce o parte importantă a complexului PI3Kgamma.
Această lovitură a fost atractivă în parte pentru că acest complex fusese studiat anterior, dar nu în contextul LMA.
În plus, exista deja un medicament care îl inhiba. Acest medicament, eganelisib, a fost testat în cadrul unor studii pentru anumite tumori solide pentru a îmbunătăţi imunoterapia împotriva cancerului.
Echipa a descoperit un mecanism de acţiune complet diferit, în care medicamentul ar putea acţiona direct asupra celulelor leucemice pentru a le opri creşterea.
Pentru a valida această ipoteză, echipa a tratat cu eganelisib modele animale care adăposteau xenogrefe de leucemie derivate de la pacienţi.
Cercetătorii de la Dana-Faber au descoperit că xenogrefele de leucemie, despre care se preconizează că sunt foarte dependente de PI3Kgamma, s-au micşorat, iar modelele animale au supravieţuit mai mult atunci când au fost tratate cu eganelisib.
Analizând datele din Atlasul Genomului Cancerului - The Cancer Genome Atlas Data (TCGA) - echipa a constatat că pacienţii cu LMA sensibili la eganelisib nu se descurcă la fel de bine în ceea ce priveşte supravieţuirea cu terapiile existente, în comparaţie cu cei cu biomarkeri negativi.
Această constatare sugerează că acest grup de pacienţi, care poate fi identificat prin niveluri ridicate de expresie a PI3KR5, are nevoie de medicamente noi şi ar putea beneficia potenţial de tratamentul cu eganelisib.
„Acesta este un medicament gata să fie testat la pacienţii cu LMA”, spune dr. Lane. „A fost deja utilizat în studiile clinice pentru mulţi pacienţi cu tumori solide”.
Echipa a tratat, de asemenea, modele animale de leucemie cu monoterapia citarabină dar şi cu eganelisib plus citarabină. Cercetătorii au constatat că cei trataţi cu o combinaţie de eganelisib şi citarabină au supravieţuit mai mult decât cei trataţi doar cu citarabină, indiferent de sensibilitatea leucemiei la inhibarea PI3Kgamma.
Observaţiile au sugerat că cele două medicamente au funcţionat sinergic. Echipa a mai descoperit că PI3Kgamma, atunci când este inhibat, duce, de asemenea, la suprimarea unui proces metabolic al celulelor leucemice numit fosforilare oxidativă (OXPHOS).
Celulele leucemice depind de OXPHOS pentru energie, iar suprimarea acestui proces poate duce la eliminarea lor.
Laboratorul a mai descoperit că celulele leucemice care supravieţuiesc tratamentului standard cu citarabină tind să fie mai dependente de PI3Kgamma decât erau înainte de tratament. Aceste celule leucemice supravieţuitoare - care sunt cauza recidivei LMA - ar putea fi vulnerabile la terapia combinată cu eganelisib şi citarabină.
„Ne dorim o sinergie, în cazul în care două medicamente se îmbină unul cu celălalt”, spune primul autor, dr. Qingyu Luo.
„Prin inhibarea PI3Kgamma, medicamentul eganelisib are acest efect în aval de suprimarea unei căi energetice importante în recidiva LMA”, scriu cercetătorii în studiul lor.
Echipa se concentrează acum pe proiectarea de studii clinice pentru pacienţi.
