Un studiu al Institutului Naţional de Oftalmologie (NEI), din Statele Unite, a identificat variante genetice rare care ar putea indica unul dintre mecanismele generale ce cauzează degenerescenţa maculară legată de vârstă (DMLV/AMD), o cauză frecventă de pierdere a vederii la adulţii în vârstă.
Mutaţiile genetice generează proteine defecte care alterează stabilitatea complexului de atac membranar (MAC), care ar putea conduce la un răspuns inflamator cronic în retină.
Descoperirile, publicate luni, în revista online iScience, indică MAC ca pe o potenţială ţintă terapeutică pentru a încetini sau preveni dezvoltarea DMLV.
Există multe variante genetice cunoscute care cresc sau scad riscul unui individ de a face DMLV; cu toate acestea, contribuţia fiecăreia dintre aceste modificări genetice la această afecţiune este mică.
Pentru a descoperi variantele genetice - şi proteinele - cu o legătură directă cu boala, cercetătorii au colectat informaţii clinice de la sute de pacienţi, precum şi de la familiile celor cu un număr mare de persoane cu DMLV.
Echipa a căutat familii purtătoare de mutaţii foarte rare care cauzează DMLV, în care efectul variantelor genetice este foarte puternic şi afectează direct structura şi funcţia proteinei.
Acest tip de mutaţii rare ar putea dezvălui cauza principală a bolii.
„Deşi avem cunoştinţe despre multe mutaţii genetice care cresc riscul pentru apariţia DMLV, doar câteva dintre ele au indicat în mod direct modificări ale proteinelor care pot cauza boala", a declarat Anand Swaroop, şeful laboratorului de neurobiologie, neurodegenerare şi reparare al NEI, şi autorul principal al studiului. NEI face parte din Institutele Naţionale de Sănătate (NIH) din Statele Unite.
Analizând familii mari cu variante ultra-rare şi urmărind îndeaproape boala de-a lungul generaţiilor, cercetătorii au găsit două proteine care ar putea fi în mod direct forţa motrice din spatele patologiei DMLV la pacienţii afectaţi. Aceste proteine ar putea fi ţinte pentru viitoarele medicamente, spun autorii.
Deşi în prezent există unele tratamente care pot încetini pierderea vederii pentru persoanele cu forma umedă a DMLV, nu există niciun tratament pentru majoritatea pacienţilor şi niciun tratament care să vindece boala.
Echipa de cercetători a descoperit că, în patru familii, persoanele cu DMLV prezintă mutaţii în una dintre cele două proteine care formează un capăt al MAC: C8-alpha şi C8-beta.
Echipa a descoperit că variantele din cele patru familii cu DMLV au afectat capacitatea proteinelor C8 de a se lipi una de cealaltă, ceea ce poate modifica modul în care MAC se comportă în retina ochiului.
MAC formează un por circular, închis la un capăt de proteinele C8; porul MAC permite fluxul de ioni prin membrana externă a celulelor. Acest por este ultimul pas în ceea ce este cunoscut drept „cascada complementului", o parte a sistemului imunitar care ajută organismul să se apere împotriva agenţilor patogeni.
Deşi oamenii de ştiinţă au crezut iniţial că singura funcţie a MAC era aceea de a pătrunde în membranele celulelor bacteriene şi de a ucide agentul patogen, dovezi mai recente arată că MAC joacă un rol complex în reglarea proceselor inflamatorii în ţesuturi precum retina.
Datele genetice din cadrul studiilor NEI privind bolile oculare legate de vârstă au sugerat un rol pentru proteinele C8, precum şi pentru alte proteine aflate în aval, în cascada complementului, în patogeneza DMLV.
Întrucât MAC este etapa finală în cascada complementului, mutaţiile care afectează oricare dintre proteinele complementului pot ajunge să altereze funcţia MAC, susţin autorii studiului.
Cercetătorii cred că prea mult, sau prea puţin MAC stabil în retină poate duce la o inflamaţie distructivă, care, la rândul său, conduce la progresia DMLV.
„Având în vedere că MAC reprezintă punctul final al căii de completare a sistemului imunitar şi pentru că există o legătură atât de puternică între aceste mutaţii rare şi boală, credem că vizarea acestuia poate fi o strategie mai eficientă pentru a controla DMLV", a declarat Swaroop.
Cercetătorii speră că un medicament cu moleculă mică ar putea fi capabil să controleze cât de puternic conduce MAC inflamaţia şi astfel, ar putea încetini progresia bolii.
(Foto: Complexul de atac membranar al complementului este un por care se insinuează în membrana celulară a patogenilor, şi care atacă direct si distruge membranele microorganismelor. Complexul este format din până la 18 subunităţi C9 (violet), din subunităţile C5, C6 şi C7 (diferite nuanţe de verde) şi din subunităţile C8-alfa, C8-beta şi C8-gamma (nuanţe de roşu). Vizualizările laterale (stânga) şi de sus (centru) arată configuraţia complexului de tip split-washer. Subunităţile C8 se leagă de inelul C9 cu restul complexului. Mutaţiile ultra-rare (dreapta, reprezentate în galben) în C8-alfa la arginina 444 şi în C8-beta la reziduul de acid aspartic 382 par să stabilizeze sau să destabilizeze complexul de atac membranar. Modificările în stabilitatea MAC (complexului de atac membranar) pot duce la inflamarea cronică a retinei. Credit: Institutul Naţional de Oftalmologie, NIH).
