Cancerul este, în general, gestionat prin intervenţie chirurgicală, chimioterapie şi radioterapie. Aceste tratamente pot funcţiona iniţial, dar, în unele cazuri, cancerele rezistente la terapie revin adesea.
Acum, o echipă americană de cercetare de la Centrul de cancer UC Davis Comprehensive, din California, a identificat un epitop crucial (o secţiune proteică ce poate activa proteina mai mare) pe receptorul CD95 care poate provoca moartea celulelor canceroase.
Această nouă capacitate de a declanşa moartea celulară programată ar putea însemna îmbunătăţirea tratamentelor împotriva cancerului.
Descoperirile au fost publicate la 14 octombrie, în revista Nature Cell Death & Differentiation.
Receptorii CD95, cunoscuţi şi sub numele de Fas, sunt numiţi receptori ai morţii. Aceşti receptori proteici rezidă pe membranele celulare. Atunci când sunt activaţi, ei eliberează un semnal care determină celulele să se autodistrugă.
Modularea Fas ar putea, de asemenea, să extindă beneficiile terapiei cu celule T cu receptori antigenici chimerici (CAR) la tumorile solide, cum ar fi cancerul ovarian.
„Am găsit cel mai critic epitop pentru semnalizarea Fas citotoxică, precum şi pentru funcţia anti-tumorală a celulelor T CAR bystander", a declarat Jogender Tushir-Singh, profesor asociat în cadrul departamentului de microbiologie şi imunologie medicală, unul dintre autorii principali ai studiului.
„Eforturile anterioare de a viza acest receptor au fost fără succes. Dar acum că am identificat acest epitop, ar putea exista o cale terapeutică pentru a ţinti Fas în tumori", a spus Tushir-Singh.
O limitare majoră a imunoterapiilor bazate pe celule T este un fenomen cunoscut sub numele de „evadare antigenică - antigen escape", care apare atunci când un subset de celule canceroase pierde antigenul vizat.
Evadarea antigenică, evadarea imunitară, evaziunea imunitară sau mutaţia de evadare are loc atunci când sistemul imunitar al unei gazde, în special al unei fiinţe umane, este incapabil să răspundă la un agent infecţios: sistemul imunitar al gazdei nu mai este capabil să recunoască şi să elimine un agent patogen.
Cercetătorii folosesc un proces cunoscut sub numele de „bystander killing" pentru a preveni acest lucru.
Ce este efectul bystander în cancer?
Celulele canceroase supuse la radiaţii ionizante pot elibera semnale care pot influenţa celulele neiradiate din apropiere, denumite efecte secundare.
Transmiterea efectelor bystander între celulele canceroase implică activarea citokinelor inflamatorii, a liganzilor citotoxici şi a speciilor reactive de oxigen/azot.
Efectul bystander poate fi definit ca o extindere a citotoxicităţii celulelor canceroase, altfel spus, efectul bystander ucide celulele din jurul celulelor tumorale ţintă.
Găsirea unor terapii mai bune împotriva cancerului
Tratamentele pentru cancer pot funcţiona iniţial, dar, în unele cazuri, cancerele rezistente la terapie revin adesea.
Imunoterapiile, cum ar fi terapiile imunitare bazate pe celule CAR T şi anticorpii activatori ai moleculei receptorilor de control imunitar, s-au dovedit extrem de promiţătoare pentru a întrerupe acest ciclu.
Dar ele ajută doar un număr extrem de mic de pacienţi, în special în cazul tumorilor solide, cum ar fi cancerul ovarian, cancerul de sân triplu negativ, cancerul pulmonar şi cancerul de pancreas.
Celulele T sunt un tip de celule imunitare. Terapiile cu celule T CAR implică ingineria celulelor T ale pacientului prin grefarea acestora cu un anticorp specific care ţinteşte tumorile pentru a ataca tumorile.
Aceste celule T modificate şi-au demonstrat eficacitatea în leucemie şi în alte tipuri de cancer de sânge, dar nu au reuşit în mod repetat să aibă succes împotriva tumorilor solide.
Motivul este acela că micro-mediile tumorale reuşesc să ţină la distanţă celulele T şi alte celule imunitare.
„Acestea sunt deseori numite tumori reci, deoarece celulele imune pur şi simplu nu pot penetra micro-mediile pentru a oferi un efect terapeutic", a declarat Tushir-Singh.
„Nu contează cât de bine modificăm genetic anticorpii activatori ai receptorilor imuni şi celulele T dacă acestea nu se pot apropia de celulele tumorale. Prin urmare, trebuie să creăm spaţii astfel încât celulele T să se poată infiltra".
Receptorii death (receptori de deces) care pot iniţia apoptoza - moartea celulară - fac exact ceea ce sugerează numele lor - atunci când sunt ţintiţi, aceştia declanşează moartea celulară programată a celulelor tumorale.
Aceştia oferă o potenţială soluţie care ar putea ucide simultan celulele tumorale şi ar putea deschide calea pentru imunoterapii mai eficiente şi pentru terapia cu celule T CAR.
Cei mai cunoscuţi receptori de deces sunt receptorii factorilor de necroză tumorală TNF de tip 1 (TNFR1) şi proteină înrudită numită Fas (CD95). Mecanismul apoptozei induse de aceşti receptori ai morţii celulare este bine ilustrat de Fas, un receptor de deces exprimat pe mai multe tipuri de celule. Ligandul pentru Fas se numeşte Fas ligand (FasL). FasL este exprimat pe celulele T care recunosc auto-antigene (şi funcţionează pentru a elimina limfocitele auto-reactive) şi pe unele limfocite T citotoxice (care ucid celulele infectate cu virus şi tumorile).
Dezvoltarea de medicamente care stimulează activitatea receptorilor de deces ar putea oferi o armă importantă împotriva tumorilor.
Cu toate acestea, deşi companiile farmaceutice au avut un oarecare succes în ceea ce priveşte receptorul 5 al morţii celulare, niciun agonist Fas nu a ajuns în testele clinice.
Aceste descoperiri ar putea schimba această situaţie.
Ţinta potrivită
În timp ce Fas joacă un rol esenţial în reglarea celulelor imunitare, cercetătorii ştiau că pot ţinti selectiv celulele canceroase dacă ar fi găsit epitopul potrivit.
După ce au identificat acest epitop specific, pot acum să proiecteze o nouă clasă de anticorpi care să se lege selectiv şi să activeze Fas pentru a distruge potenţial în mod specific celulele tumorale.
Alte cercetări efectuate pe modele animale şi în studiile clinice la om au arătat că semnalizarea Fas este fundamentală pentru succesul terapiei CAR T, în special în cazul tumorilor care sunt eterogene din punct de vedere genetic.
Tumorile eterogene din punct de vedere genetic au un amestec de diferite tipuri de celule, care pot răspunde diferit la tratament.
Un agonist Fas ar putea genera un efect CAR-T bystander, în care tratamentul distruge celulele canceroase care nu au molecula pe care anticorpul care ţinteşte tumorile este conceput să o atingă.
Cu alte cuvinte, activarea Fas ar putea distruge celulele canceroase şi ar putea îmbunătăţi eficacitatea CAR T, o potenţială lovitură dublă împotriva tumorilor.
De fapt, studiul a arătat că tumorile cu o versiune mutantă a epitopului receptorilor Fas nu vor răspunde deloc la CAR T.
Această descoperire ar putea duce la noi teste pentru a identifica ce pacienţi vor beneficia cel mai mult de imunoterapia cu celule CAR T.
„Ar trebui să cunoaştem statutul Fas al unui pacient - în special mutaţiile din jurul epitopului descoperit - înainte de a ne gândi măcar să le administrăm CAR T", a declarat Tushir-Singh.
„Acesta este un marker definitiv pentru eficacitatea tratamentului bystander al terapiei CAR T, dar, cel mai important, pregăteşte terenul pentru a dezvolta anticorpi care activează Fas, ucid selectiv celulele tumorale şi, potenţial, susţin terapia cu celule CAR T în tumorile solide", a precizat el.
