O echipă internaţională de cercetători, printre care şi specialişti de origine română, a descoperit mecanismele care conduc regenerarea ficatului în timpul bolii hepatice cronice. Acest proces de regenerare permite ficatului să se repare singur atunci când este afectat în mod cronic, dar ar putea duce, de asemenea, la progresia spre cancer.
Grupul de cercetători de la Institutul de Sănătate din Berlin de la Charité (BIH) şi Open Targets, împreună cu colegi de la Universitatea Cambridge şi de la Spitalul Addenbrooke's, Marea Britanie, au reuşit să demonstreze acest lucru în premieră prin efectuarea de analize unicelulare pe mai multe biopsii obţinute de la pacienţi cu boală hepatică steatotică progresivă asociată disfuncţiei metabolice (MASLD).
Rezultatele obţinute in vivo au fost validate folosind organoizi cultivaţi în laborator.
Oamenii de ştiinţă şi-au publicat acum rezultatele în revista Nature.
Boala hepatică steatozică asociată disfuncţiei metabolice (MASLD) şi forma sa cronică steatohepatita asociată disfuncţiei metabolice (MASH) - cunoscută anterior sub numele de steatohepatită non-alcoolică (NASH) – cea mai severă formă a bolii ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) - reprezintă principala cauză a bolilor hepatice.
Se estimează că 20%-40% din populaţie suferă de forma benignă a bolii, dar aproximativ 115 milioane de persoane sunt afectate în prezent de forma cronică.
În ciuda progreselor recente, singurul tratament pentru MASH în stadiu terminal este transplantul de ficat, care implică un tratament imunosupresor intensiv şi doar un număr limitat de pacienţi pot beneficia de această abordare din cauza lipsei donatorilor de organe.
Astfel, grupul de oameni de ştiinţă şi-a îndreptat atenţia către cercetarea acestei provocări majore în domeniul sănătăţii.
„Am fost surprinşi să constatăm că se cunosc relativ puţine lucruri despre mecanismele care au loc în timpul evoluţiei bolii la om. Acest lucru se datorează faptului că studierea unei boli care poate dura zeci de ani pentru a se dezvolta complet este foarte dificilă. Tehnologia necesară pentru studii longitudinale extinse a devenit disponibilă abia recent", spune Ludovic Vallier, profesor Einstein pentru celule stem în terapii regenerative la Institutul de Sănătate din Berlin de la Charité şi Max-Planck-Fellow la Institutul Max Planck de Genetică Moleculară.
El este cel care dezvoltă organoizi de ficat (organe în miniatură), pentru a cerceta modul în care se dezvoltă bolile ficatului şi cum pot fi tratate sau prevenite.
Ca obiectiv pe termen lung, cercetătorii îşi propun să utilizeze organoizi hepatici pentru terapii bazate pe celule pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică.
Leziunile cronice modifică în mod fundamental arhitectura ficatului
Oamenii de ştiinţă au colectat eşantioane de ficat prin biopsie de la pacienţii supuşi unor teste de diagnosticare în cadrul serviciului MASLD de la Spitalul Addenbrooke şi au efectuat analize unicelulare pentru a identifica mecanismele care stau la baza acestei afecţiuni.
Aceste biopsii au fost prelevate de la un număr mare de pacienţi aflaţi în diferite stadii ale bolii, ceea ce a permis pentru prima dată cartografierea progresiei MASLD la om.
Cercetătorii au descoperit un mecanism interesant: Leziunile hepatice cronice afectează puternic arhitectura ficatului, în special organizarea arborelui biliar, care reprezintă o reţea de conducte care drenează ficatul de toxine. Această reorganizare este asociată cu un proces de regenerare numit transdiferenţiere.
„Ştiam că progresia bolii ar putea induce proliferarea colangiocitelor, care sunt principalul tip de celule care compun arborele biliar. Cu toate acestea, nu ne aşteptam ca această proliferare să fie organizată şi să ducă la producerea unei reţele atât de complexe care interferează puternic cu arhitectura ficatului", relatează Vallier.
Progresia bolii este asociată cu semne de regenerare
„Acum, bineînţeles, am vrut să ştim dacă acest proces este un semn că ficatul încearcă să se repare singur sau că leziunea progresează. Pentru asta, am efectuat analize detaliate ale celulelor unice şi am observat că aceste colangiocite par să se transdiferetizeze în hepatocite, principalul tip celular funcţional al ficatului. Astfel, organul încearcă cu disperare să înlocuiască celulele funcţionale care mor în timpul bolii", explică Vallier.
Provocarea interesantă a fost de a descoperi mecanismele potenţiale din spatele acestui proces de regenerare.
Astfel, cercetătorii şi-au propus să identifice factorii candidaţi care controlează regenerarea.
Echipa a colaborat cu grupul Core Bioinformatics condus de dr. Irina Mohorianu - şefa laboratorului de bioinformatică de la Cambridge - cu care a identificat o listă de factori care sunt reglaţi în timpul transdiferenţierii între colangiocite şi hepatocite.
Aceşti factori au fost apoi validaţi în ţesuturi colectate de la alţi pacienţi.
„De un interes deosebit, am constatat că semnalizarea insulinei ar putea juca un rol major, oferind astfel o cale interesantă pentru dezvoltarea terapeutică viitoare" a precizat prof. Vallier.
Într-o etapă următoare, oamenii de ştiinţă au folosit organoizi de colangiocite derivaţi de la pacienţi cu MASLD progresivă.
Aceste miniorganisme pot fi cultivate aproape pe termen nelimitat in vitro, menţinând în acelaşi timp funcţiile relevante pentru modelarea bolii.
Oamenii de ştiinţă arată că organoizii de colangiocite pot, de asemenea, să se transdiferetizeze în celule asemănătoare hepatocitului in vitro. Acest proces ar putea fi blocat sau promovat prin inhibarea, respectiv creşterea căii de semnalizare a insulinei.
În plus, factorii suplimentari identificaţi la pacienţi au fost prezenţi in vitro, confirmând relevanţa organoizilor pentru studierea mecanismelor de regenerare în farfurie.
„Am reuşit astfel să demonstrăm că mecanismele moleculare care apar la om pe o perioadă prelungită de timp pot fi studiate in vitro", spune prof. Vallier.
Rezultatele au sugerat, de asemenea, un aspect mai îngrijorător în ceea ce priveşte regenerarea organelor.
Într-adevăr, majoritatea evenimentelor de transdiferenţiere au loc în timpul ultimei faze a bolii, când ficatul este extrem de afectat. Acest proces regenerativ este asociat cu progresia bolii şi nu pare să fie indus direct de leziuni.
În plus, bolile hepatice în stadiu terminal sunt puternic asociate cu cancerul hepatic, în timp ce mai mulţi factori care par să conducă transdiferenţierea in vivo şi in vitro sunt, de asemenea, foarte bine exprimaţi în tumorile hepatice.
Astfel, oamenii de ştiinţă suspectează că în cazul cancerului, acesta ar putea proveni din procese regenerative care au mers prost.
Într-adevăr, leziunile cronice şi micro-mediul bolnav ar putea induce o cantitate mare de stres asupra celulelor care ar căpăta apoi „plasticitate" şi, ar fi astfel, capabile să se transdiferenţieze. Cu toate acestea, capacitatea dobândită de plasticitate ar putea deveni anormală dacă merge prea departe.
Echilibrul dintre regenerare şi tumorigeneză este esenţial
Acest studiu arată că organele umane se pot regenera chiar şi după boli prelungite şi leziuni repetitive.
Cu toate acestea, acest proces este riscant şi poate merge prost. Controlul dobândirii plasticităţii celulare este crucial.
Aceste descoperiri provoacă o schimbare semnificativă în cunoştinţele de bază privind fiziopatologia bolilor hepatice cronice, spun cercetătorii.
Aceasta include descoperirea unor noi căi care controlează echilibrul dintre progresia bolii şi repararea ţesuturilor şi identificarea unor noi biomarkeri pentru diagnostic şi prognostic.
Cercetătorii din acest studiu s-au declarat „entuziasmaţi de aceste rezultate", şi cred că au găsit o modalitate de a dezvolta noi terapii care nu se concentrează doar pe limitarea progresiei bolii, ci vor avea ca scop promovarea reparării ţesuturilor.
Sunt necesare cercetări suplimentare pentru ca aceste cunoştinţe să aibă un impact în clinică, dar acesta este un prim pas esenţial, spun ei.
În continuare echipa se va concentra pe dezvoltarea de noi terapii, inclusiv abordări bazate pe celule, care pot ajuta în cele din urmă pacienţii.
