Un studiu condus de cercetători de la Universitatea finlandeză Tampere a cartografiat genele legate de schizofrenie şi a descoperit un mecanism care perturbă plasticitatea sinaptică la persoanele afectate. Cercetătorii au demonstrat rolul a trei proteine în medierea deficienţelor de plasticitate în schizofrenie. Descoperirile pot fi promiţătoare pentru dezvoltarea de noi tratamente.
Deşi s-au făcut progrese semnificative în înţelegerea asocierii genelor şi a variantelor genetice cu schizofrenia, mecanismele genetice care stau la baza acestei tulburări mintale rămân evazive. Acest lucru se datorează în parte faptului că a fost imposibil să se testeze modul în care variantele fiecărei gene sau expresia lor modificată influenţează simptomele sau fenotipurile schizofreniei, care sunt caracteristicile individuale observabile ale afecţiunii la pacienţi.
Progresele în neuroştiinţele computaţionale permit acum cercetătorilor să studieze tulburările psihiatrice prin simulări computaţionale.
Într-un studiu recent, cercetătorii de la Universitatea Tampere au colaborat cu parteneri din Norvegia şi Statele Unite şi au dezvoltat un model computaţional pentru testarea efectelor modificărilor genetice şi moleculare asupra plasticităţii sinaptice.
Plasticitatea sinaptică - un mecanism celular prin care puterea conexiunilor sinaptice dintre neuroni se întăreşte sau slăbeşte în timp - este esenţială pentru învăţare şi memorie. Se crede că perturbări ale acestui proces contribuie la dezvoltarea schizofreniei.
„Modelul nostru computaţional demonstrează că modificările specifice ale expresiei genelor asociate cu schizofrenia duc la deteriorarea plasticităţii sinaptice. Această concluzie este susţinută de analiza noastră ulterioară, în care am ajustat scorurile de risc poligenic din studiile de asociere la nivel de genom pentru a măsura contribuţia exclusivă a genelor legate de plasticitate la riscul de a dezvolta schizofrenie”, afirmă Tuomo Mäki-Marttunen, membru al Academiei de Cercetare şi autor principal al lucrării de cercetare, într-un comunicat.
Studiile de asociere la nivelul întregului genom (GWAS) sunt efectuate pentru a identifica asocierile statistice între diferite regiuni ale genomului şi un anumit fenotip. Aceste studii sunt deosebit de utile pentru investigarea afecţiunilor poligenice, cum ar fi schizofrenia, care rezultă din interacţiunea a sute sau mii de variante genetice.
„S-a constatat că factorii de risc poligenici sunt corelaţi cu un răspuns afectat la stimulii vizuali detectaţi de electroencefalogramele (EEG) efectuate de colaboratorii noştri. Acest lucru demonstrează că anumite variante genetice în rândul genelor legate de plasticitate pot indica un răspuns EEG afectat. Prin urmare, modelul nostru computaţional s-a dovedit a estima cu exactitate, sau cel puţin mai fiabil, o perturbare a plasticităţii în schizofrenie”, a explicat Mäki-Marttunen.
Următorul pas, luarea în considerare a impactului factorilor de mediu
Potrivit autorilor acestui studiu, constatările marchează un important pas înainte în înţelegerea mecanismelor care stau la baza schizofreniei, oferind un model mecanic poligenic pentru examinarea patologiei la nivel unicelular asociată cu această afecţiune.
În prezent, puţine modele computaţionale iau în considerare contribuţiile mai multor gene.
Studiile pe animale au evidenţiat efectele mutaţiilor genetice radicale individuale la nivel celular şi comportamental. Pe de altă parte, noile tehnici in vitro au aruncat lumină asupra modului în care fenotipurile schizofreniei sunt afectate prin schimbarea întregului genom între pacienţii cu schizofrenie şi controalele sănătoase. Cu toate acestea, măsurarea experimentală a modului în care interacţiunea mai multor gene contribuie la fenotipurile afecţiunii şi identificarea variantelor genetice dintre mii care sunt responsabile de modificările observate rămâne o provocare.
„Abordarea noastră de modelare computaţională adresează această lacună. Putem evalua fiecare genă în parte pentru a determina modul în care diferite modificări ale nivelurilor de expresie genică au un impact asupra fenotipului schizofreniei. În plus, putem investiga cu uşurinţă efectele combinate ale alterărilor în expresia mai multor gene”, explică Mäki-Marttunen.
Descoperirile evidenţiază trei proteine legate de plasticitate care pot contribui semnificativ la deficitele de plasticitate asociate schizofreniei.
Cercetătorii finlandezi speră că descoperirile vor inspira noi studii pe animale şi culturi celulare pentru a elucida în continuare rolul acestor proteine în această afecţiune, ceea ce ar putea deschide calea pentru noi tratamente.
„Studiul nostru nu explică încă modul în care alterările observate în expresia genelor şi modificările rezultate în plasticitatea sinaptică afectează simptomele schizofreniei. Pentru a aborda acest aspect, avem nevoie de noi modele computaţionale pentru a explora fenomenele asociate cu simptomele schizofreniei, cum ar fi memoria de lucru. În plus, modelul nostru computaţional ar trebui extins, astfel încât să putem studia impactul nu numai al factorilor ereditari, ci şi al celor de mediu asupra simptomelor şi fenotipurilor schizofreniei”, precizează Mäki-Marttunen.
Studiul face parte din proiectul Construirea de modele neuronale pentru bolile psihiatrice - de la gene la reţele (ModelPsych), care se desfăşoară în perioada 2020-2025.
Lucrarea de cercetare intitulată a fost publicată în Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS la 14 august.
