Oamenii de ştiinţă au făcut noi descoperiri legate de telomeri care pun la îndoială cunoştinţele existente şi pot oferi noi perspective pentru tratamentele împotriva cancerului.
Un nou studiu condus de cercetătorii de la facultatea de medicină a universităţii din Pittsburgh (UPMC) şi Centrul de Cancer Hillman arată că o enzimă numită PARP1 este implicată în repararea telomerilor, fragmentele de ADN care protejează vârfurile cromozomilor, şi că afectarea acestui proces poate duce la scurtarea telomerilor şi la instabilitatea genomică ce poate cauza cancer.
Principala sarcină a poli-(ADP-riboza) polimerazei 1, sau pe scurt PARP1 este supravegherea genomului. Atunci când detectează rupturi sau leziuni în ADN, acesta adaugă o moleculă numită ADP-riboză la proteine specifice, care acţionează ca un semnal pentru a recruta alte proteine care repară aceste rupturi.
Noile descoperiri, publicate marţi, în revista Nature Structural & Molecular Biology, reprezintă prima dovadă că PARP1 acţionează şi asupra ADN-ului telomerilor, deschizând noi căi pentru înţelegerea şi îmbunătăţirea terapiilor împotriva cancerului care inhibă PARP1.
„Nimeni nu credea că ADP-ribozilarea la ADN este posibilă, dar descoperirile recente contestă această dogmă", a declarat Roderick O'Sullivan, profesorde farmacologie moleculară Pitt şi cercetător la UPMC Hillman, într-un comunicat al centrului.
Potrivit cercetătorului, PARP1 este una dintre cele mai importante ţinte biomedicale pentru cercetarea în domeniul cancerului, dar se credea că medicamentele care vizează această enzimă acţionează doar la nivelul proteinelor.
Inhibitorii PARP sunt deja utilizaţi de câţiva ani în tratamentul anumitor tipuri de cancer, cum sunt terapiile pentru pacientele cu cancer de sân care au o mutaţie BRCA.
„Acum, când ştim că PARP1 modifică şi ADN-ul, se schimbă jocul, deoarece putem viza acest aspect al biologiei PARP1 pentru a îmbunătăţi tratamentele împotriva cancerului", spune acesta într-un comunicat al centrului.
În celulele normale, leziunile genomice apar în mod natural în timpul replicării ADN-ului, atunci când o celulă se divide, iar PARP1 joacă un rol important în repararea acestor erori. Dar, în timp ce celulele sănătoase au alte căi de reparare a ADN-ului pe care să se bazeze, cancerele cu deficienţe BRCA - care includ multe tumori de sân şi ovariene - se bazează foarte mult pe PARP1 deoarece le lipsesc proteinele BRCA, care controlează cea mai eficientă formă de reparare a ADN-ului, numită replicare omologă.
„Atunci când celulele canceroase nu pot produce proteine BRCA, ele devin dependente de căile de reparare în care este implicat PARP1", explică O'Sullivan.
Astfel, atunci când este inhibat PARP1 - care este mecanismul mai multor medicamente aprobate pentru cancer - celulele canceroase nu au la dispoziţie nicio cale de reparare şi mor.
Deşi oamenii de ştiinţă au descoperit rolul PARP1 în ADP-ribozilarea proteinelor în urmă cu aproximativ 60 de ani, prof. O'Sullivan şi colaboratorul său, Ivan Ahel, profesor la Şcoala de Patologie Sir William Dunn de la Universitatea Oxford, şi expert de renume mondial în cercetarea PARP1, au avut o bănuială că mai sunt multe de aflat despre această enzimă şi rolul ei în celulele umane.
În acest studiu, echipa a comparat mai întâi celulele umane normale cu cele deficitare în PARP1. Folosind anticorpi speciali care se leagă de ADP-riboză şi probe specifice telomerilor, cercetătorii au descoperit că ADP-riboza se prinde de ADN-ul telomerilor în celulele normale, dar nu şi în celulele cu deficit de PARP1, demonstrând că această enzimă este responsabilă de ADP-ribozilarea ADN-ului.
Imagini ale telomerilor (roşu şi verde) de la capetele cromozomilor umani (albastru). Credit: Laboratorul O'Sullivan, UPMC, mai 2024
Oamenii de ştiinţă au comparat apoi celulele normale cu cele deficitare în altă enzimă numită TARG1, care elimină ADP-riboza. În absenţa TARG1, ADP-riboza s-a acumulat la telomeri, ceea ce a dus la întreruperea replicării telomerilor şi la scurtarea prematură a telomerilor.
Pentru a demonstra că aceste defecte ale telomerilor se datorau modificării ADN-ului telomerilor, echipa sa a folosit enzime bacteriene, care funcţionează similar cu PARP1, şi le-au introdus în celule umane.
„Am folosit un sistem de ghidare pentru a direcţiona enzimele să adauge ADP-riboză doar la telomeri şi nicăieri altundeva în genom", a precizat prof. O'Sullivan.
„Am descoperit că, dacă încărcăm telomerii cu ADP-riboză, integritatea lor este afectată în mod dramatic, iar aceasta poate ucide celula în câteva zile."
Oamenii de ştiinţă au emis acum ipoteza că ADP-riboza afectează integritatea telomerilor prin întreruperea unei structuri protectoare numite shelterin care protejează telomerii, dar sunt necesare mai multe cercetări pentru a confirma acest lucru.
„Ţintirea PARP1 a fost o poveste de mare succes pentru terapia cancerului, dar unii pacienţi dezvoltă rezistenţă la inhibitorii PARP1", explică prof. O'Sullivan.
„Suntem entuziasmaţi de acest studiu, deoarece am descoperit ceva nou despre biologia PARP1, ceea ce generează o mulţime de întrebări noi care ne-ar putea ajuta să dezvoltăm noi abordări pentru a ţinti PARP1 sau să ajustăm cu precizie terapiile pe care le avem deja. Suntem chiar la începutul a ceva interesant şi mai sunt multe de explorat", a mai precizat profesorul.
