Carcinomul cu celule renale (cu celule clare - ccRCC) avansat este o formă mortală de cancer renal cu puţine opţiuni de tratament. Chiar şi cu noile imunoterapii, doar unul din 10 pacienţi supravieţuieşte.
Terapiile cu anticorpi monoclonali bispecifici - BTE au apărut ca tratamente eficiente pentru unele tipuri de cancer de sânge, dar au fost mai dificil de dezvoltat pentru tumorile solide.
Deşi au succes clinic, prima generaţie de BTE are un timp de înjumătăţire scurt.
Acum, oamenii de ştiinţă de la Institutul Wistar s-au bazat pe tehnologia BTE pentru a dezvolta versiuni noi şi îmbunătăţite de ADN recombinant şi sintetic ale anticorpilor terapeutici care vizează CA9, numite activator persistent şi multivalent al celulelor T (CA9-PMTE), care se arată promiţătoare în modelele preclinice ca tratament puternic şi de lungă durată împotriva acestui cancer renal - ccRCC.
În acest studiu, cercetătorii au demonstrat, de asemenea, că terapia mai puternică ar putea fi administrată folosind ADN sintetic, ceea ce permite producerea terapeutică direct la pacienţi.
„Principala concluzie este că într-o bună zi ar putea exista o nouă terapie promiţătoare pentru cancerul de rinichi, care are un mecanism de acţiune compatibil pentru a fi combinat cu inhibitorii ai punctelor de control, care este terapia actuală de alegere pentru acest tip de cancer”, a declarat primul autor Ryan O'Connell, stagiar predoctoral în laboratorul centrului de vaccinuri şi imunoterapie al Institutului Wistar, într-un comunicat.
Potrivit cercetătorului, acest anticorp bispecific îmbunătăţit depăşeşte anticorpii bispecifici tradiţionali din studiile precedente, atât în ceea ce priveşte eficacitatea pentru tratarea ccRCC, cât şi în ceea ce priveşte capacitatea abordării de a rezista mult mai mult timp în organism.
Unul dintre motivele pentru care carcinomul renal cu celule clare este atât de dificil de tratat este faptul că este o aşa-numită tumoră „rece” - una în care celulele canceroase sunt de nerecunoscut de către celulele imunitare.
Acest lucru înseamnă că celulele T ucigaşe - un tip de celulă imunitară care caută şi distruge celulele bolnave şi cancerele - nu sunt capabile să recunoască celulele tumorale. Prin urmare, imunoterapiile care acţionează prin creşterea puterii de ucidere a celulelor T, fără a le îmbunătăţi capacitatea acestora de a se lega de ţintele lor, sunt mai puţin eficiente împotriva tumorilor reci.
Aceste noi forme de activatori bispecifici ai celulelor T depăşesc această problemă funcţionând ca o „bandă dublu-adezivă”, explică O'Connell.
O parte a moleculei de medicament se leagă de celulele T, în timp ce cealaltă parte este proiectată pentru a se lega de tipul specific de celulă tumorală care este tratată; aceste molecule sunt „bispecifice” deoarece fiecare capăt al moleculei este specific uneia dintre cele două ţinte, respecyiv celulele T şi celulele canceroase.
Astfel, celulele T pot acum să atace şi să ucidă cancerul - chiar şi în cazul tumorilor reci - prin suplimentarea capacităţii lor de a se lega de tumoră.
Dar, deşi BTE reprezintă o nouă terapie promiţătoare pentru multe tipuri de cancer greu de tratat, acestea au unele limitări, inclusiv un timp de înjumătăţire scurt (care reprezintă timpul necesar pentru ca doza activă a unui medicament din organism să scadă cu 50%).
Majoritatea medicamentelor BTE se descompun rapid, uneori în câteva ore, ceea ce înseamnă că sunt eficiente doar pentru o perioadă scurtă de timp.
În modele preclinice, echipa a testat eficacitatea unor variante BTE anti-CCRCC nou concepute, dezvoltate pentru a spori interacţiunile dintre celulele T şi cancerul vizat.
Acestea au fost dezvoltate pentru a fi administrate cu ajutorul tehnologiei ADN sintetic - o metodă de administrare care permite organismului să asambleze el însuşi modelul de medicament dorit din codul bazat pe ADN.
Cercetătorii au comparat anticorpii bispecifici tradiţionali cu un nou format de design denumit BTE persistent (PBTE), care au un timp de înjumătăţire mai lung, dar utilizează acelaşi sistem de ţintire ca şi anticoprii dezvoltaţi anterior.
Laboratorul a descoperit că, deşi PBTE au durat mai mult decât cele tradiţionale, noul design a redus potenţa anticancerigenă generală.
Echipa de cercetători a creat apoi o nouă moleculă, luând un PBTE existent şi adăugând domenii de legare suplimentare pentru a „vedea” mai bine şi a se lega mai bine de cancer.
Acest design nou, alternativ - numit implicarea persistentă a celulelor T multivalente (PMTE) - s-a dovedit a fi foarte puternic, menţinând în acelaşi timp un timp de înjumătăţire mai lung decât designul BTE tradiţional.
Autorul principal David Weiner, vicepreşedinte executiv al Institutului Wistar şi directorul Centrului de vaccinuri şi imunoterapie, a declarat că noul format reprezintă potenţialul unui nou instrument important pentru îmbunătăţirea terapiei împotriva cancerului.
„Bispecificii, în general, reprezintă o tehnologie importantă care oferă avantaje semnificative în ceea ce priveşte potenţa anticancerigenă la ţintă”, spune el.
„Noii PMTE par nu numai că sunt mai eficienţi în ceea ce priveşte legarea la celulele tumorale şi uciderea cancerului, dar necesită şi o doză mult mai mică şi, avem motive să credem, o frecvenţă mai mică a terapiei - ceea ce s-ar putea traduce, potenţial, prin rezultate îmbunătăţite şi o experienţă mai bună pentru pacienţi, la un cost mai mic”, a explicat el.
Cercetătorii studiază acum aceste noi PMTE în combinaţie cu alte imunoterapii, precum şi extinderea modelelor la alte tipuri de cancer dificil de tratat.
