Într-un nou articol publicat miercuri în revista Nature, cercetătorii de la centrul de cercetare biomedicală Francis Crick, din Londra, prezintă structura şi funcţia unui complex de proteine care este necesar pentru repararea ADN-ului deteriorat şi pentru protecţia împotriva cancerului.
De fiecare dată când o celulă se replică, pot apărea erori sub formă de mutaţii, dar în organismul uman există proteine specializate pentru a repara ADN-ul deteriorat.
Persoanele care prezintă mutaţii într-o proteină de reparare a ADN-ului numită BRCA2 sunt predispuse la cancere de sân, ovarian şi de prostată, care se dezvoltă adesea la o vârstă fragedă.
În clinică, aceste cancere sunt tratate cu un medicament care inhibă PARP, o altă proteină necesară pentru repararea ADN-ului.
Cercetări recente arată că defectele la alte câteva proteine pot provoca cancere de sân şi ovariene moştenite, sau anemia Fanconi, o tulburare a sângelui care poate duce la diferite tipuri de cancer, inclusiv leucemie.
Cercetătorii au folosit microscopia crioelectronică pentru a dezvălui structura atomică a patru dintre aceste proteine, care se unesc pentru a forma un complex numit BCDX2.
Acest lucru le-a permis să cartografieze în 3D mutaţiile asociate cu cancerul, dezvăluind regiunile importante ale complexului pentru a afla de ce anumite mutaţii împiedică repararea ADN-ului, ceea ce duce la o instabilitate în genele unei persoane şi la cancer.
În plus, cercetătorii au descoperit rolul BCDX2 în celulă, constatând că acesta acţionează ca un „şaperon molecular", respectiv ajută la vizarea unei alte proteine numite RAD51, determinând-o să recunoască şi să se adune în regiunile în care trebuie să aibă loc repararea ADN-ului.
Împreună, BRCA2, BCDX2 şi RAD51 sunt principalii actori în procesul care repară ADN-ul deteriorat, numit „recombinare omologă" - recombinare genetică între două secvenţe identice situate pe 2 molecule de ADN diferite.
Cercetarea arată că BCDX2 este la fel de important pentru repararea ADN-ului ca şi BRCA2, sugerând că aceste mutaţii ar trebui, de asemenea, să fie depistate în mod curent.
„Pentru prima dată, am reuşit să arătăm legăturile directe dintre structură, funcţie şi motivul pentru care mutaţiile în oricare dintre componentele BCDX2 conduc la cancer", a declarat Luke Greenhough, coautorul şi asistent de cercetare postdoctorală la Crick.
„Acum înţelegem rolul său crucial în repararea ADN-ului, ceea ce explică de ce mutaţiile pot duce la cancer", a menţionat el.
Cercetătorii spun că acest studiu nu ar fi fost posibil, cu doar cinci ani în urmă, progresul rapid al tehnologiei făcând posibilă această cercetare.
AlphaFold2 de la DeepMind (un program de calculator care poate prezice structura 3D a unei proteine), crio-EM şi tehnicile de imagistică de înaltă rezoluţie au permis obţinerea unei imagini complete a structurii şi funcţiei acestui complex proteic cheie.
Cercetarea, publicată miercuri, în revista Nature, ar putea furniza informaţii cheie pentru cele mai bune linii de tratament în cazul persoanelor care trăiesc cu cancer.
Se ştie că BRCA2 creşte riscul de cancer, în special de cancer de sân şi ovarian. Gena suferă mutaţii în 15%-20% din cazurile de cancer ereditar, astfel că este depistat în mod regulat.
Aceste cercetări au arătat că BCDX2 are, de asemenea, un rol cheie pentru repararea ADN-ului şi acţionează în aceeaşi cale ca şi BRCA2.
Astfel, inhibitorii PARP ar putea fi eficienţi şi la persoanele cu cancere cauzate de defecte în BCDX2, spun autorii acestei cercetări.
„Descoperirile noastre sugerează că persoanele cu antecedente familiale ale acestor cancere ar trebui să fie supuse unui screening pentru mutaţii în proteinele care alcătuiesc BCDX2 pentru a obţine o imagine completă a riscului lor", a declarat Steve West, şeful de grup al laboratorului de recombinare şi reparare a ADN-ului, de la Crick.
Cercetătorii speră acum să facă lumină asupra unui alt complex proteic, CX3, care este, de asemenea, implicat în cancer.
Punerea laolaltă a tuturor acestor informaţii va permite o mai bună înţelegere a genelor care îi expun pe oameni la un risc mai mare de cancer şi va ajuta la dezvoltarea, în viitor, a unor tratamente ţintite.
