Cercetătorii au reuşit, pentru prima dată, să creeze un compus care ţinteşte şi descompune o proteină modificată, strâns asociată cu boala Alzheimer.
Anumite afecţiuni, cum este şi maladia Alzheimer, sunt considerate în prezent greu de tratat întrucât eventualele ţinte terapeutice sunt greu de vizat cu medicamentele tradiţionale cu molecule mici, care nu pot interfera cu proteinele responsabile pentru aceste boli.
Dar o nouă tehnică, ce vizează şi descompune în mod specific anumite proteine, în loc să interfereze cu ele, ar putea oferi o cale spre tratamentul acestor boli.
Cercetătorii au conceput, pentru prima dată, un compus care ţinteşte şi descompune o proteină modificată post-translaţional, strâns asociată cu boala Alzheimer.
Cercetarea a fost publicată miercuri, în revista ACS Central Science.
Oamenii de ştiinţă au explorat degradarea ţintită a proteinelor (TPD) ca o modalitate de a ajunge la moleculele proteice greu de tratat, respectiv cele pentru care anumiţi inhibitori sau alte tehnici convenţionale eşuează.
Deşi aceşti agenţi de degradare se dovedesc a fi promiţători la început, lucrurile se pot complica dacă proteinele trec prin modificări post-translaţionale, după ce sunt formate. Până în prezent, nicio tehnică TPD nu a reuşit să vizeze acest tip de proteine.
Una dintre proteinele pe care cercetătorii şi-au propus să o descompună este p38, care este implicată în mai multe căi de semnalizare celulară şi este legată de dezvoltarea bolii Alzheimer.
Încercările anterioare de a trata boala prin ţintirea p38 - inclusiv un medicament candidat care a trecut prin două faze de studii clinice - au produs efecte în afara ţintei şi au avut o eficacitate limitată.
La fel ca multe proteine, p38 trece prin modificări posttranslaţionale, inclusiv fosforilarea, pentru a forma p-p38. Aceasta adaugă o grupare fosfat la proteină, activând-o şi modificându-i forma.
Prin concentrarea asupra acestei forme, tratamentul ar putea fi mai specific. Cercetătorii şi-au propus, pentru prima dată, să creeze un agent care degradează proteine care să vizeze şi să descompună p-p38 şi să ofere, potenţial, o nouă cale pentru tratarea bolii Alzheimer.
Echipa a analizat mai mulţi compuşi specifici pentru p-p38, găsind în cele din urmă PRZ-18002, care a indus în mod selectiv degradarea p-p38 atât faţă de proteine similare, cât şi faţă de forma sa inactivată.
De fapt, PRZ-18002 şi-a păstrat selectivitatea chiar şi atunci când a fost testat împotriva a 96 de proteine kinazice diferite dar similare cu p38.
Atunci când a fost administrat în creierul unor modele de şoareci cu boala Alzheimer, compusul a redus calea p38, îmbunătăţind capacităţile cognitive, inclusiv raţionamentul spaţial, şi chimia cerebrală legată de boală, cum ar fi acumularea de plăci de beta-amiloid.
Cercetătorii spun că această cercetare ar putea oferi într-o zi un tratament nou pentru boala Alzheimer şi ar putea deschide oportunităţi pentru tratamentele viitoare ale altor boli care implică, de asemenea, proteine modificate.
(Rezumat grafic. Credit: ACS Central Science, 2023).
Sursa: American Chemical Society.
