Celulele T de reglare (T reg) sunt celule imune specializate care suprimă răspunsul imunitar şi împiedică organismul să îşi atace propriile celule. Înţelegerea modului în care funcţionează aceste celule este esenţială pentru a determina modul în care acestea ar putea fi manipulate pentru a încuraja distrugerea celulelor canceroase sau pentru a preveni bolile autoimune.
Comportamentul celulelor este influenţat de arhitectura cromatinei (forma 3D a cromozomilor) şi de genele care sunt accesibile proteinelor, cum ar fi Foxp3, care promovează dezvoltarea celulelor Treg.
Acum, o echipă de la Institutul pentru cercetări biologice Salk, din California, Statele Unite, a descoperit că proteina Foxp3 este esenţială pentru crearea arhitecturii unice a cromatinei celulelor Treg şi, la rândul său, pentru promovarea funcţiei acestora de suprimare a imunităţii.
Studiul a fost publicat luni, în revista Nature Communications.
„Celulele T de reglare sunt pacificatorii din corpul nostru", spune Ye Zheng, coautor principal al studiului şi profesor la Salk.
A avea celule T de reglare care să le spună altor celule să se calmeze este crucial pentru menţinerea unui organism sănătos, spune profesorul.
Potrivit acestuia, înţelegerea influenţei proteinei Foxp3 asupra modului în care se dezvoltă aceşti pacificatori oferă cunoştinţe despre modul în care funcţionează sistemul nostru imunitar - şi disfuncţiile în caz de boală.
Schimbarea identităţii unei celule, chiar şi de la o celulă T care luptă împotriva infecţiilor la o celulă T de reglare, nu este o sarcină simplă.
Instrucţiunile pentru a crea o celulă sunt codificate în şiruri de ADN, înfăşurate în proteine şi ARN şi înfăşurate împreună într-o structură 3D numită cromatină.
Modificările acestei arhitecturi 3D au o influenţă critică asupra identităţii unei celule. Astfel, modificarea arhitecturii cromatinei poate expune sau ascunde porţiuni de cod genetic care sunt responsabile pentru comportamentul întregii celule.
Oamenii de ştiinţă ştiau de mult timp că proteina Foxp3 este esenţială pentru dezvoltarea celulelor Treg, dar numai ca un comutator deschis-închis pentru genele care exprimă aceste celule.
Complexitatea şi influenţa arhitecturii cromatinei asupra identităţii celulare a determinat echipa de la Salk să exploreze mai adânc relaţia dintre Foxp3 şi celulele Treg la un nivel structural superior.
Cercetătorii au cartografiat arhitectura 3D a cromatinei celulelor Treg pentru a vedea dacă Foxp3 modifica arhitectura cromatinei în aceste celulele pentru a expune genele necesare funcţiei celulelor.
Pentru a surprinde relaţia unică dintre Foxp3 şi celulele Treg, aceştia au comparat arhitectura cromatinei celulelor Treg cu un alt subtip de celule T, celula T efectoare.
Potrivit cercetătorilor, celulele T efectoare sunt opusul celulelor Treg - ele instigă la atacuri şi instruiesc alte celule imunitare să lupte.
Comparând arhitectura celulelor Treg şi efectoare, echipa a observat că există multe regiuni unice de legare a proteinei Foxp3 prezente doar în celulele Treg - confirmând astfel relaţia specială dintre Foxp3 şi grupurile de celulele imune de menţinere a păcii.
Celulele Treg şi efectoare urmează un traseu aproape identic de diferenţiere până când intervine Foxp3, spune Dongsung Lee, autor al studiului, fost cercetător postdoctoral.
„Compararea celulelor Treg şi efectoare ne-a oferit o imagine clară a impactului proteinei Foxp3 asupra identităţii celulelor T reg, deoarece ea a fost observată doar în celulele Treg", explică el.
De asemenea, echipa a descoperit că celulele Treg au caracteristici distincte ale arhitecturii cromatinei numite bucle de ADN.
Ei au văzut că genele care se leagă de Foxp3 au fost trase fizic mai aproape de genele care controlează identitatea celulelor Treg, astfel încât această proteină ar putea promova cu uşurinţă expresia genelor care formează identitatea celulară.
„Am vrut să vedem dacă Foxp3 beneficiază de buclele de ADN pe care structura cromatinei celulelor Treg le crea deja, sau dacă Foxp3 crea într-un fel aceste bucle caracteristice", spune Zhi Liu, coautor principal
Echipa a descoperit că Foxp3 este necesară în crearea buclelor şi, prin urmare, în crearea arhitecturii cromatinei unice pentru celulele Treg.
Astfel, s-a dovedit că Foxp3 joacă un rol fundamental şi mai extins în dezvoltarea celulelor Treg decât se aşteptau cercetătorii.
Alte lucrări anterioare au indicat faptul că două proteine Foxp3 se împerechează într-un mod special pentru a crea aceste bucle de ADN.
Echipa a descoperit că aceste perechi nu sunt necesare pentru a crea buclele caracteristice, sugerând că ar putea fi implicate şi alte complexe care conţin proteine Foxp3.
Metafază în răspândirea cromozomilor (albastru). Credit: Institutul Salk
Descoperirile demonstrează că, dincolo de faptul că serveşte ca întrerupător genetic pornit-oprit, Foxp3 supraveghează o schimbare structurală genetică mai mare în cadrul celulelor T de reglare.
Prezenţa proteinei Foxp3 orchestrează modificări ale arhitecturii cromatinei care, la rândul lor, ghidează succesul funcţional al celulelor imune de menţinere a păcii.
„Acum, că ştim că Foxp3 joacă un rol mai important în funcţia celulelor Tre, am putea găsi modalităţi de a activa sau dezactiva Foxp3 pentru a regla imunosupresia", spune conf. univ. Jesse Dixon, coautor principal al studiului.
„Dacă mărim Foxp3, am putea vedea mai multă imunosupresie, ceea ce ar putea trata autoimunitatea. Dacă reducem Foxp3, am putea vedea mai puţină imunosupresie, ceea ce ar putea fi util în combaterea tumorilor canceroase, deoarece, în mod normal, celulele Treg se infiltrează în tumori şi suprimă acţiunea altor celule imune".
Sunt necesare mai multe cercetări pentru a înţelege modul în care Foxp3 lucrează cu alte proteine pentru a crea bucle de ADN în celulele Treg.
Pe măsură ce oamenii de ştiinţă descoperă mai multe detalii despre relaţia dintre Foxp3 şi celulele Treg, ei speră ca Foxp3 să devină o posibilă ţintă pentru terapiile care modulează imunosupresia în organism.
Foto articol: O reprezentare a arhitecturii cromatinei care demonstrează buclele de ADN. Întinderea de ADN (cafeniu) este accentuată de porţiuni colorate de cod genetic (verde şi roz, albastru şi galben, verde deschis şi violet, violet deschis şi albastru deschis) care sunt apropiate prin formarea de bucle. Credit: Institutul Salk.
