Boala Huntington este o boală neurodegenerativă ereditară care evoluează progresiv. Simptomele comune în cazul acestei boli includ mişcări involuntare, şi perturbări în funcţionarea comportamentală, emoţională şi cognitivă. Cercetătorii au descoperit acum circuite neuronale necunoscute anterior care contribuie la disfuncţia cerebrală în această boală.
În boala Huntington, simptomele legate de mişcare sunt cauzate de disfuncţia neuronilor din striatum, o regiune subcorticală a creierului implicată în formarea obiceiurilor, în acţiunile orientate spre un scop şi în mişcările voluntare.
O echipă de cercetători de la universitatea Northwestern (NWU), din Illinois, Statele Unite, a descoperit acum circuite neuronale necunoscute anterior, care contribuie la disfuncţia cerebrală în boala Huntington.
Studiul, publicat în Nature Communications, face lumină asupra unor noi mecanisme care ar putea servi drept potenţiale ţinte terapeutice pentru tratarea pacienţilor cu această boală.
La nivel molecular, pacienţii cu boala Huntington au un număr crescut de repetări ale secvenţei CAG (citosină, adenină, guanină) în gena Huntington, de pe cromozomul 4. Deşi se ştie de mult timp că acest lucru provoacă boala, modul exact în care proteina mutantă huntingtină perturbă funcţia neuronală a rămas nerezolvat.
În studiul actual, echipa a folosit un model de şoarece mascul cu Huntington şi metoda optogenetică aplicată circuitelor striatale pentru a ajuta la rezolvarea acestei lacune.
Cercetătorii au descoperit că intrările sinaptice către principalii neuroni striatali au fost modificate semnificativ de proteina mutantă huntingtină.
Mai exact, neuronii striatali principali primesc informaţii de la două tipuri diferite de neuroni corticali: un input de la neuronii tractului piramidal şi unul de la neuronii intra-telencefalici.
În modelul de şoarece Huntington, cercetătorii au descoperit că pe calea intra-telencefalică se realizează conexiuni mai puternice decât la şoarecii normali, în timp ce conexiunile din tractul piramidal erau mai slabe.
Această distorsiune a informaţiilor primite de neuronii striatali principali a fost cauzată de un deficit în eliberarea de acetilcolină de către interneuronii colinergici striatali, care sunt esenţiali pentru flexibilitatea comportamentală sau pentru schimbarea comportamentului ca răspuns la anumite efecte.
„Atunci când interneuronii colinergici devin disfuncţionali, circuitele striatale au dificultăţi în a se adapta la noi circumstanţe", explică doctor în neuroştiinţe D. James Surmeier, şeful catedrei de neuroştiinţe de la NWU.
Într-adevăr, aceasta este una dintre caracteristicile cheie ale pacienţilor cu boala Huntington, spune profesorul, aceştia având dificultăţi în a-şi schimba comportamentul la situaţii neprevăzute.
În continuare, cercetătorii au folosit un virus adeno-asociat purtător al unei proteine represoare cu deget de zinc (ZNF), pentru a suprima selectiv huntingtina mutantă.
Folosind această tehnică, cercetătorii au putut suprima gena Huntington mutantă în mod selectiv în interneuronii colinergici striatali, iar acest lucru a normalizat conectivitatea intratelencefalică.
„Huntingtina mutantă este exprimată pe scară largă, iar faptul că reducerea selectivă a acesteia doar în interneuronii colinergici a avut un efect atât de profund asupra conectivităţii striatale a fost surprinzător. Acest studiu indică în mod clar valoarea terapeutică potenţială a proteinelor cu deget de zinc", a declarat prof. Surmeier.
Echipa studiază în continuare modul în care interneuronii colinergici striatali influenţează şi alte aspecte ale circuitelor striatale şi cum ar putea influenţa mişcările involuntare la pacienţii cu boala Huntington.
„Neuronii striatali care sunt deosebit de vulnerabili în boala Huntington sunt implicaţi în inhibarea acţiunilor nedorite", a spus Surmeier.
Cercetătorii încearcă să afle cum influenţează interneuronii colinergici aceste celule şi cum sunt implicaţi în controlul normal al mişcărilor.
