Cercetători de la facultatea de medicină a universităţii Lund, din Suedia, au descoperit un mecanism nou care leagă metabolismul acizilor ribonucleici (ARN), de dezvoltarea leucemiei la pacienţii cu sindrom mielodisplastic (SMD).
Într-un studiu publicat în revista Molecular Cell, cercetătorii suedezi explică ce anume face ca celulele stem hematopoietice să dobândească trăsături maligne în cancer.
Matisarea ARN-ului (splicing), o verigă majoră de reglare a expresiei genice, care modelează identitatea celulară în timpul dezvoltării, este frecvent alterată în cancerele umane.
Matisarea este procesul de maturare a ARN-ului premesager realizat intranuclear prin care intronii transcrişi în moleculele de pre-ARNm sunt excizaţi şi eliminaţi, în timp ce exonii sunt reuniţi, rezultând moleculele de ARNm matur (Wikipedia).
Acest proces este mediat de un mecanism molecular complex cunoscut sub numele de spliceosom, care permite producerea de proteine multiple şi distincte din punct de vedere funcţional din gene unice.
O echipă de cercetători, condusă de dr. Cristian Bellodi, profesor asociat la divizia de hematologie moleculară şi Centrul de Celule Stem Lund, a descoperit recent un mecanism de control genetic care modulează componentele individuale ale spliceosomului, cunoscute sub numele de factori de splicing, în celulele care găzduiesc leziuni oncogene comune în cancerele umane.
Această cercetare a evidenţiat proteinele de matisare de bază, inclusiv SF3B1, care suferă frecvent mutaţii în diverse tipuri de cancer.
Mutaţiile factorilor de matisare sunt deosebit de răspândite în SMD, un grup de tulburări hematologice eterogene caracterizate prin celule stem sanguine defectuoase şi un risc ridicat pentru dezvoltarea leucemiei.
Dovezile acumulate evidenţiază un rol al matisării aberante în cancer chiar şi în absenţa mutaţiilor factorilor de matisare. Cu toate acestea, se cunosc puţine lucruri despre contribuţia factorilor de matisare fără mutaţii în evoluţia tumorală, explică cercetătorii.
Echipa a început prin a investiga modul în care nivelurile de SF3B1 nemutat, o componentă centrală a spliceosomului, contribuie la boala SMD.
Împreună cu grupul profesoarei Eva Hellström-Lindberg de la Institutul Karolinska, cercetătorii au descoperit o reglare dinamică a nivelurilor SF3B1 în timpul transformării maligne de la SMD la leucemie.
„În mod frapant, am descoperit că proteina SF3B1 se acumulează la pacienţii cu SMD pentru a asigura integritatea genomului prin intermediul reglării procesului de matisare.", remarcă Maciej Cieśla, bursier postdoctoral în cadrul grupului de biologie a ARN-ului şi a celulelor stem de la Centrul de celule stem a universităţii Lund, primul autor al studiului.
Cercetătorul, care în prezent este lider de grup la IMOL, Polonia, a precizat că blocarea acestui mecanism accelerează drastic progresia spre o leucemie agresivă.
Autorii au investigat în continuare determinanţii moleculari care controlează producţia de SF3B1 în timpul tranziţiei către leucemie.
Aceste studii au dus la o descoperire revoluţionară, şi anume faptul că sinteza SF3B1 depinde de un singur marcaj de modificare chimică a ARN-ului, cunoscut sub numele de N6-metiladenozină, m6A, depus pe ARN-ul mesager.
„Am descoperit că prezenţa modificării ARN m6A oferă un 'semnal de oprire' care reglează producţia de SF3B1, un eveniment critic care influenţează acumularea de leziuni ale ADN-ului în celulele leucemice", explică Cieśla.
Rezultatele acestui studiu dezvăluie o nouă legătură cheie între metabolismul ARN şi integritatea genomului în celulele stem leucemice, oferind o perspectivă importantă asupra mecanismelor complexe care stau la baza dezvoltării cancerului la pacienţii cu SMD.
Descoperirile sunt deosebit de oportune, spun autorii, deoarece tot mai multe dovezi indică faptul că modificarea ARN-ului şi alterările de matisare reprezintă noi vulnerabilităţi terapeutice pentru tratarea pacienţilor cu cancer hematologic şi solid.
