Celulele canceroase produc cantităţi mici de colagen asamblând o matrice extracelulară unică ce protejează microbiomul tumoral împotriva răspunsului imun. Această structură anormală de colagen este fundamental diferită de colagenul normal produs de corpul uman, şi ar putea fi o ţintă foarte specifică pentru strategiile terapeutice.
Colagenul de tip I, cea mai abundentă proteină din organism, este produs de celulele fibroblaste şi se găseşte mai ales în oase, tendoane şi piele. Despre colagenul din tumori s-a crezut până acum că promovează dezvoltarea cancerului, dar noile cercetări arată că este posibil să aibă un rol protector în suprimarea progresiei cancerului pancreatic.
„Celulele canceroase produc un colagen atipic pentru a-şi crea propria matrice extracelulară protectoare care le ajută să prolifereze şi le îmbunătăţeşte capacitatea de a supravieţui şi de a respinge celulele T imune. Totodată, schimbă microbiomul într-un mod care le ajută să prospere. Descoperirea şi înţelegerea acestei adaptări unice ne poate ajuta să vizăm tratamente mai specifice pentru a combate aceste efecte”, a declarat dr. Raghu Kalluri, preşedintele departamentului de biologie a cancerului de la centrul de cancer M. D. Anderson din Texas, autorul principal al studiului.
În forma sa normală, colagenul este un heterotrimer format din două lanţuri α1 şi un lanţ α2, care se asamblează pentru a forma o structură triplu-helix, ca parte a matricei extracelulare. Cu toate acestea, atunci când au studiat liniile celulare umane de cancer pancreatic, cercetătorii au descoperit că celulele canceroase aveau exprimată doar gena α1 (COL1a1), în timp ce fibroblastele exprimau ambele gene.
Cercetările ulterioare au arătat că celulele canceroase au redus la tăcere gena α2 (COL1a2) prin hipermetilare epigenetică, rezultând un „homotrimer” de colagen specific cancerului, format din trei lanţuri α1.
Pierderea colagenului produs de celulele maligne reduce progresia cancerului şi ar putea stimula un răspuns imun antitumoral
Pentru a investiga efectele din lumea reală ale acestei observaţii, cercetătorii au creat modele de şoarece de cancer pancreatic cu gena COL1a1 ştearsă numai în celulele canceroase. Pierderea acestui homotrimer specific cancerului a redus proliferarea celulelor canceroase şi a reprogramat microbiomul tumoral. Acest lucru a dus la scăderea imunosuprepresiei, care a fost asociată cu creşterea infiltrării celulelor T şi eliminarea celulelor canceroase.
În plus, aceşti şoareci modificaţi genetic au răspuns mai favorabil la imunoterapiei anti-PD1, ceea ce a sugerat că vizarea acestui colagen specific cancerului ar putea ajuta la stimularea răspunsului imun antitumoral.
„Această descoperire ilustrează importanţa modelelor de şoarece, deoarece abia atunci când am observat o diferenţă în supravieţuirea lor, am descoperit că această variantă anormală de colagen există şi a fost produsă în mod specific de celulele canceroase. Deoarece este generat în cantităţi atât de mici în raport cu colagenul normal, homotrimerul ar fi rămas altfel nedetectat”, a declarat medicul.
Colagenul produs de cancer modifică microbiomul tumoral şi profilul imunitar
Având în vedere relaţia dintre microbiomul intestinal, cel tumoral şi răspunsurile imune, cercetătorii au explorat microbiomul în modelele de şoarece. Ei au descoperit că pierderea colagenului produs de cancer a dus la modificări ale compoziţiei bacteriene din tumoră. A existat o scădere corespunzătoare a celulelor supresoare derivate din celulele mieloide (MDSC) şi o creştere a celulelor T imune, ceea ce a contribuit la rezultate favorabile supravieţuirii.
Aceste efecte au fost complet stopate prin perturbarea microbiomului cu antibiotice, ceea cea sugerat că producţia de colagen a celulelor maligne promovează progresia cancerului prin îmbunătăţirea unui microbiom care promovează tumora. Aceasta este o dovadă timpurie că matricea extracelulară influenţează direct microbiomul tumoral, ceea ce i-ar putea ajuta pe cercetători să înţeleagă modul în care celulele canceroase au dezvoltat aceste adaptări împotriva unui răspuns imun.
Extinderea cercetărilor a clarificat o parte dintre mecanismele din spatele acestor constatări, demonstrând că pierderea colagenului produs de cancer a crescut nivelurile de CXCL16, care atrage celulele T, şi a redus expresia CXCL5, care atrage MDSC. Pierderea homotrimerului de colagen a crescut cantitatea de colagen fibroblast normal din stroma, care, aşa cum au demonstrate anterior cercetătorii, inhibă progresia tumorii.
Aceste rezultate oferă dovezi suplimentare că homotrimerii produşi de cancer afectează căile de semnalizare care pot modifica profilul imunitar al tumorii.
Colagenul produs de cancer, împreună cu receptorii săi, reprezintă ţinte terapeutice noi, spun autorii.
Studiul a mai constatat că acest colagen anormal stimulează căile de semnalizare asociate cu proliferarea celulelor canceroase prin legarea la o proteină de suprafaţă, numită integrină α3. Într-adevăr, suprimarea integrinei α3 in vivo a crescut infiltrarea celulelor T şi supravieţuirea prelungită, evidenţiind această interacţiune ca o ţintă foarte specifică pentru potenţialele strategii terapeutice.
„Nicio altă celulă din organismul uman normal nu produce acest colagen unic, ceea ce oferă un potenţial extraordinar pentru dezvoltarea unor terapii extrem de specifice care pot îmbunătăţi răspunsurile pacienţilor la tratament. Pe mai multe planuri, aceasta este o descoperire fundamentală”, a mai precizat cercetătorul.
În timp ce studiul actual a analizat în mod specific cancerul pancreatic, autorii au remarcat că homotrimerii de colagen existăi şi în alte tipuri de cancer, inclusiv cancerele pulmonare şi de colon, ceea ce ar putea avea implicaţii ample în tratamentul cancerului pe viitor.
Studiul a fost publicat săptămâna trecută, în Cancer Cell,
