Cercetători de la universitatea din Hong Kong au identificat un nou mecanism metabolic în celulele canceroase hepatice.
O echipă de cercetători de la departamentul de patologie a facultăţii de medicină HKUMed a descoperit că procesul de macropinocitoză este folosit pentru a crea energie şi a sprijini dezvoltarea tumorilor. În macropinocitoză celulele tumorale înghit proteinele extracelulare drept combustibil pentru a sprijini creşterea nelimitată a carcinomului hepatocelular în hipoxie (privarea de oxigen).
Carcinomul hepatocelular (HCC) este cea mai comună formă de cancer hepatic. În Hong Kong, HCC este al cincilea cel mai frecvent şi al treilea cel mai letal cancer. În ciuda înmulţirii opţiunilor terapeutice, speranţa medie de viaţă a pacienţilor cu HCC în stadiu avansat rămâne mai mică de doi ani.
Sângele livrează oxigen, un nutrient important pentru HCC. Conţinutul de oxigen din tumorile solide, inclusiv în HCC, este de obicei mai mic decât în organele neafectate, datorită vitezei anormal de mari de creştere a tumorilor, care depăşeşte cu mult creşterea vaselor de sânge. Celulele HCC sunt rezistente la privarea de oxigen, şi au dobândit o adaptabilitate ridicată la acest „stres nutritiv“ prin stabilizarea unui factor de transcriere numit, factorul 1 de transcripţie indus de hipoxie (HIF-1).
Studiul cercetătorilor de la HKUMed a identificat o genă nouă, EHD2, reglată de HIF-1, care iniţiază un program metabolic dependent de macropinocitoză care facilitează adaptarea celulelor HCC, pentru ca acestea să poată prolifera în condiţii de „stres nutritiv“. Studiul a mai arătat că vizarea terapeutică a căii procesului de macropinocitoză ar putea suprima în mod eficient HCC.
Macropinocitoza este o cale care permite celulelor să înghită proteine extracelulare. Folosind microscopie confocală, cercetătorii au demonstrat că hipoxia ar putea determina celulele HCC să prezinte între 5-10 plieri la nivelul procesului de macropinocitoză. Cu ajutorul spectrometriei de masă, echipa HKUMed a constatat că proteinele înghiţite au fost digerate şi degradate în aminoacizi care au servit drept combustibil pentru a sprijini proliferarea celulelor HCC.
Acest proces a fost mediat de HIF-1 care a activat la nivel transcripţional o genă nouă numită, domeniul EH care conţine proteina 2 (EHD2), care conduce formarea unei suprafeţe celulare mobile, primul pas critic în macropinocitoză. Ştergerea EHD2 la şoareci a împiedicat dezvoltarea HCC. Tratamentul cu digoxină, un inhibitor HIF, sau cu IPA-3, un inhibitor de macropinocitoză, a inhibat într-o proporţie mai mare de 50% povara tumorală în modelele de şoarece cu HCC.
Cercetătorii au mai observat că EHD2 a fost semnificativ supraexprimată (de cel puţin două ori mai mult), la aproximativ 40% dintre pacienţii cu HCC.
Rezultatele studiului demonstrează că macropinocitoza mediată de HIF-1 sau EHD2 susţine creşterea HCC. Inhibarea macropinocitozei reprezintă o abordare terapeutică puternică pentru carcinomul hepatocelular, cred oamenii de ştiinţă care au făcut descoperirea.
„Cancerul hepatic are un prognostic slab, în parte şi pentru că celulele sale canceroase sunt suficient de inteligente pentru a găsi modalităţi de a supravieţui în condiţii defavorizate. Înţelegerea biologiei şi metabolismului cancerului hepatic devine astfel fundamentală pentru identificarea unor ţinte şi tratamente terapeutice eficiente“, a declarat dr. Carmen Wong Chak-lui, profesor în departamentul de patologie, la HKUMed.
„În acest studiu, am descoperit că celulele canceroase hepatice încep să se adapteze folosind un program metabolic alternativ şi neobişnuit prin care caută proteine din mediu ca sursă de nutrienţi. De asemenea, calea HIF-1 / EHD2 identificată susţine reprogramarea metabolică mediată de macropinocitoză în cancer, oferind o bază moleculară importantă pentru proiectarea unor strategii terapeutice inovatoare împotriva procesului de macropinocitoză. Este important să reţinem că hipoxia nu se limitează doar la cancerul de ficat, ci apare în toate cancerele solide. Prin urmare, cercetarea noastră va putea fi aplicată şi altor tipuri de cancer“, a mai declarat cercetătoarea.
Noile descoperiri indică faptul că vizarea procesului de macropinocitoză ar putea reprezenta o abordare terapeutică nouă şi eficientă pentru carcinomului hepatocelular. Concluziile au fost publicate în Nature Communications.
