Bolile autoimune apar atunci când sistemul imunitar îşi atacă propriul organism. Există peste 80 de tipuri cunoscute de boli autoimune. În multe cazuri, bolile autoimune pot fi tratate prin suprimarea sistemului imunitar. Un efect secundar al unui astfel de tratament este că pacientul are un risc crescut de boli infecţioase grave, care reprezintă o cauză principală de deces. De aceea, dezvoltarea de noi terapii pentru bolile autoimune cu scopul de a reduce riscul de boli infecţioase reprezintă un obiectiv prioritar în cercetarea medicală.
Într-o nouă cercetare oamenii de ştiinţă de la universitatea Hokkaido, din Japonia, au studiat efectul moleculei itaconat asupra sistemului imunitar.
Ei au validat efectul modulator al metabolitului antiinflamator itaconat asupra celulelor T helper şi T de reglare, ceea ce ar putea duce la noi abordări terapeutice pentru tratarea unor boli autoimune.
Descoperirile au fost publicate în revista Nature Communications.
Scleroza multiplă (SM) şi lupusul eritematos sistemic sunt două dintre numeroasele boli autoimune cauzate de o dereglare a celulelor T.
Cercetătorii au fost interesaţi de două tipuri de celule T: celulele T helper 17 (limfocitele Th17 care produc interleukina-17 un puternic factor proinflamator) şi celulele T de reglare (Treg).
Aceste celule au aceeaşi origine, dar au funcţii opuse în bolile autoimune, iar metaboliţii celulari le controlează (modulează) acţiunea.
Metabolitul asupra căruia s-au concentrat cercetătorii a fost itaconatul (ITA), deoarece s-a demonstrat că are efecte antiinflamatorii, antivirale şi antimicrobiene.
Itaconatul (ITA) inhibă diferenţierea celulelor Th17 şi favorizează diferenţierea celulelor Treg prin inhibarea glicolizei, a metioninei adenoziltransferazei (MAT) şi a izocitratului dehidrogenazei (IDH1/2), care influenţează exprimarea citokinei IL-17A şi a proteinei reglatoare FOXP3 .
(Grafic abstract. Credit: Michihito Kono)
Cercetătorii au arătat că, în culturile de celule, ITA a inhibat diferenţierea celulelor Th17, care au potenţialul să dezvolte boli autoimune, şi a promovat-o pe cea a celulelor Treg, care le poate ameliora.
Mai mult, la modelele de şoareci cu encefalomielită autoimună experimentală, ITA a redus simptomele bolii. S-au efectuat teste suplimentare pentru a confirma că acest efect se datorează efectului său asupra celulelor T.
Investigaţiile privind mecanismul de acţiune al ITA au arătat că acesta inhibă căile metabolice esenţiale, glicoliza, fosforilarea oxidativă şi metabolismul metioninei în celulele Th17 şi Treg.
„ITA inhibă aceste căi prin inhibarea directă a enzimelor metionină adenoziltransferază şi izocitrat dehidrogenază, ceea ce duce la modificarea raportului S-adenozil-L-metionină/S-adenozilhomocisteină şi a nivelului de 2-hidroxiglutarat", a declarat profesorul asistent Michihito Kono, de la universitatea Hokkaido.
Potrivit acestuia, metaboliţii celulari modificaţi afectează, de asemenea, în mod indirect, accesibilitatea cromatinei factorilor de transcripţie esenţiali şi sinteza proteinelor necesare pentru diferenţierea celulelor Th17 şi Treg.
Rezultatele explică mecanismele care stau la baza modulării diferenţierii celulelor T, a concluzionat cercetătorul.
Autorii spun că descoperirile ar putea duce în cele din urmă la abordări terapeutice simple care să regleze diferenţierea celulelor T, tratând astfel bolile autoimune mediate de limfocitele T.
(Foto: La modelele de şoareci cu encefalomielită autoimună experimentală prin transfer adoptiv, tratamentul cu itaconat (dreapta) ameliorează considerabil efectele bolii, comparativ cu şoarecii netrataţi. Credit: Kuniyuki Aso, et al. Nature Communications, 27 februarie 2023).
