Rezultatele interimare ale unui studiu clinic multicentric au dovedit că grefele celulare implantate unor pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 au secretat insulină.
Specialiştii au testat la 26 de pacienţi siguranţa, tolerabilitatea şi eficacitatea implanturilor, care au constat din celule endoderm pancreatice derivate din celule stem pluripotente umane - PSCs. Insulina secretată de implanturi nu a avut efecte clinice la pacienţi. Datele reprezintă primele dovezi raportate ale secreţiei de insulină din aport caloric reglată de celule stem diferenţiate la pacienţii umani. Rezultatele au fost publicate on-line pe 2 decembrie în două reviste: Cell Stem Cell şi Cell Reports Medicine.
„Am stabilit un punct de reper. Posibilitatea unei rezerve nelimitate de celule producătoare de insulină dă speranţă persoanelor care trăiesc cu diabet de tip 1. În pofida absenţei efectelor clinice relevante, acest studiu va rămâne o piatră de hotar importantă în terapiile de substituţie cu celule derivate din PSC umane, deoarece este unul dintre primele care raportează supravieţuirea şi funcţionalitatea celulelor la un an după transplant", spune Eelco de Koning de la Leiden University Medical Center, coautor-ul articolului însoţitor publicat în Cell Stem Cell.
La aproape 100 de ani de la descoperirea hormonului insulină, diabetul de tip 1 rămâne un diagnostic care schimbă dramatic stilul de viaţă al celor afectaţi şi uneori pune viaţa în pericol. Boala se caracterizează prin distrugerea celulelor producătoare de insulină, celule-β (beta), dintr-o zonă a pancreasului numită Insulele Langerhans, ceea ce duce la niveluri ridicate de glucoză din sânge - creşterea glicemiei.
Tratamentul cu insulină scade concentraţiile de glucoză, dar nu le normalizează complet. În plus, sistemele moderne de livrare a insulinei pot fi dificil de purtat pe perioade lungi de timp, şi uneori pot funcţiona necorespunzător şi pot duce, de multe ori, la complicaţii pe termen lung. În timp ce transplantul insulelor pancreatice ar putea fi un remediu, întrucât restabileşte secreţia de insulină în organism, această procedură nu a fost adoptată pe scară largă din lipsa donatorilor.
Aceste provocări i-au determinat pe cercetători să caute terapii alternative şi să se gândească la noi abordări pentru celulele producătoare de insulină.
Astfel, utilizarea de PSC umane a făcut progrese semnificative şi ar putea deveni o opţiune clinică viabilă pentru producţia în masă a celulelor producătoare de insulină. În 2006, oamenii de ştiinţă de la Novocell (în prezent ViaCyte) au prezentat un protocol în mai multe etape pentru diferenţierea celulelor stem embrionare umane în celule endoderm pancreatice imature. Acest protocol, care descrie pas cu pas manipularea unor căi cheie de semnalizare, a avut la bază dezvoltarea embrionară a pancreasului. Studii ulterioare au arătat că aceste celule endoderm pancreatice au fost capabile să se maturizeze şi să devină pe deplin funcţionale atunci când au fost implantate în modele animale. Pe baza rezultatelor, cercetătorii au început studiile clinice folosind aceste celule endoderm pancreatice.
Acum, două echipe de cercetare anunţă studii clinice de fază I respectiv II în care celulele endoderm pancreatice au fost implantate sub pielea unor pacienţi cu diabet zaharat de tip 1, în dispozitive deschise care permit vascularizarea directă a celulelor. Participanţii au primit şi un tratament imunosupresor utilizat în mod obişnuit în transplantul de insule pancreatice.
În Cell Stem Cell, cercetători de la Universitatea British Columbia, Canada au furnizat dovezi convingătoare în privinţa celulelor funcţionale care au secretat insulină după implantare. PEC-01s - celulele endoderm pancreatice candidate ca medicament produse de ViaCyte - au supravieţuit şi s-au maturizat în celule receptive la glucoză, care au început să secrete insulină în 26 de săptămâni de la implantare. În timpul monitorizării pe o perioadă de până la un an, pacienţii şi-au redus nevoia de insulină cu 20%, şi au stat în intervalul ţintă de glucoză din sânge într-un procent de 13% din timp. În general, implanturile au fost bine tolerate, fără evenimente adverse severe legate de grefă.
„Pentru prima dată avem dovada că celulele PEC-01, derivate din celule stem, se pot maturiza in vivo la pacienţii cu diabet de tip 1 în celule-β mature care răspund la glucoză şi produc insulină. Aceste concluzii timpurii susţin investiţiile viitoare în vederea optimizării terapiilor celulare pentru diabet", spune Timothy Kieffer de la Universitatea British Columbia.
Pe de altă parte, doi pacienţi au prezentat evenimente adverse grave asociate protocolului de imunosupresie. Mai mult, rezultatele au fost foarte variabile în rândul numărului mic de participanţi, nu a existat un grup de control, iar intervenţiile nu au fost în-orb, limitând concluziile cauzale ale studiului. În plus, cercetări suplimentare sunt necesare pentru a determina doza de celule endoderm pancreatice necesare pentru a obţine beneficii relevante clinic pentru pacienţi.
Echipa care a publicat studiul în Cell Reports Medicine a raportat expresia insulinei prin grefare în 63% dintre dispozitivele implantate participanţilor la studiu, la perioade de timp cuprinse între 3 şi 12 luni după implantare. Acumularea progresivă de celule funcţionale, secretoare de insulină, a avut loc pe o perioadă de aproximativ 6-9 luni de la momentul implantului.
Majoritatea evenimentelor adverse raportate au fost legate de implantul chirurgical, procedurile de scoatere a grefelor sau de efecte secundare a protocolului cu imunosupresoare. În ciuda supresiei imune sistemice puternice, a mai multor locuri de implantare chirurgicală şi a prezenţei materialelor străine, riscul de infecţie locală a fost extrem de scăzut, sugerând că această abordare este bine tolerată la subiecţii care sunt expuse riscului unui răspuns de vindecare slab. Cercetătorii lucrează în prezent la modalităţi de promovare a vascularizării grefei şi a supravieţuirii celulelor grefate.
„Cu siguranţă prezentul studiu realizat pe un număr mic de subiecţi umani cu diabet zaharat de tip 1 demonstrează pentru prima dată, după cunoştinţele noastre, că celulele progenitoare pancreatice derivate din PSC au capacitatea de a supravieţui, a fi transplantate, a se diferenţia şi a se maturiza în celule asemănătoare celulelor insulare pancreatice umane atunci când sunt implantate subcutanat", a spus Howard Foyt de la ViaCyte.
Ambele studii au arătat că grefele au permis vascularizarea şi că celulele din dispozitivul subcutanat pot supravieţui până la 59 de săptămâni după implantare. Analizele grefelor au arătat că principalele tipuri de celule insulare pancreatice, inclusiv celulele-β, au fost prezente. Mai mult decât atât, nu s-a detectat teratoame - un tip rar de tumoră care conţine ţesuturi şi organe incomplet dezvoltate. Totuşi, raportul dintre diferitele tipuri de celule endocrine a fost atipic în comparaţie cu celulele insulare pancreatice mature, iar procentul total de celule insulin-pozitive din dispozitivul implantat subcutanat a fost relativ scăzut.
În privinţa siguranţei acestei abordări, cele mai severe evenimente adverse au fost asociate cu utilizarea agenţilor imunosupresori, indicând că utilizarea pe tot parcursul vieţii a acestor medicamente ar putea fi un obstacol major pentru implementarea pe scară mai largă a acestor tipuri de terapii de substituţie celulară.
„Un scenariu viitor însorit şi ideal ar fi disponibilitatea pe scară largă a unei terapii sigure şi eficiente de substituţie a insulelor pancreatice derivate din celule stem, fără a fi nevoie de aceşti agenţi imunosupresori sau de proceduri invazive de transplant cu risc ridicat", spune Françoise Carlotti de la Leiden University Medical Center, co-autor al articolului publicat, care însoţeşte cercetarea.
Specialiştii spun că au rămas încă multe întrebări fără răspuns. Astfel, cercetătorii trebuie să determine stadiul de diferenţiere în care celulele sunt cele mai optime pentru transplant şi cel mai bun loc de transplant în organism. De asemenea, nu este clar dacă eficacitatea şi siguranţa celulelor pot fi menţinute în timp şi dacă este posibilă eliminarea terapiei imunosupresoare necesară în prezent.
„Drumul către implementarea clinică pe scară largă a terapiei de substituţie a insulelor pancreatice derivate din celule stem pentru diabetul de tip 1 va fi probabil unul lung şi întortocheat. Până atunci, transplantul de pancreas şi de celule insulare pancreatice donatoare vor rămâne opţiuni terapeutice importante pentru un grup mic de pacienţi. Dar era pentru aplicarea clinică a terapiei inovatoare de substituţie a insulelor pancreatrice pe bază de celule stem pentru tratamentul diabetului a început în cele din urmă", a mai spus Koning.
