Cercetătorii au investigat efectele norovirusului asupra unor modele de şoarece cu boala Crohn şi au descoperit că norovirusul dezactivează secreţia unei proteine care protejează împotriva acestei afecţiuni. În cazul în care aceste descoperiri vor putea fi replicate şi la om ar putea duce la dezvoltarea unor noi terapii pentru boala Crohn.
Boala Crohn este o afecţiune cronică şi este caracterizată prin inflamaţie şi iritaţie la nivelul tractului digestiv. Deşi afectează cel mai frecvent intestinul subţire şi gros, boala poate afecta orice parte a tractului digestiv.
Cercetătorii estimează că peste 500.000 de oameni din Statele Unite suferă de boala Crohn. Studiile arată că afecţiunea a devenit mai frecventă în SUA şi în Europa. Cauza bolii Crohn este încă necunoscută.
Cercetătorii au descoperit anterior că o versiune a norovirusului care apare la şoareci (MNV) provoacă moartea celulară în celulele Paneth – celulele care căptuşesc intestinul subţire – printr-o anumită deleţie genetică. Cunoaşterea modului în care MNV declanşează moartea celulelor Paneth - un marker cheie al bolii Crohn - ar putea duce la noi strategii de tratament pentru această afecţiune.
În studiul recent, publicat luna aceasta în Nature, cercetătorii au investigat modul în care MNV ar putea declanşa boala Crohn în modele de şoarece şi mostre de ţesut uman.
„Am descoperit că norovirusul declanşează boala interferând cu un mod necunoscut anterior în care celulele T protejează mucoasa intestinului”, a declarat dr. Ken Caldwell, profesor la Departamentul de Medicină de la spitalul universitar NYU Langone Health, unul dintre autorii studiului. „În mod particular, am descoperit că infecţia cu norovirus interferează cu eliberarea unei molecule de protecţie numită API5, care este eliberată în mod normal de anumite celulele T”, a precizat el.
Mutaţii genetice şi proteina API5
Cercetătorii au studiat două grupuri de şoareci. Un grup a avut o mutaţie (Atg16l1) pe o genă legată de metabolismul celular şi un număr scăzut de celule paneth funcţionale. Celălalt grup nu a avut această mutaţie şi a servit drept martori.
În mod obişnuit, funcţionarea celulelor paneth previne inflamaţia intestinală. Soarecii cu mutaţia Atg16l1 pot experimenta o inflamaţie intestinală similară celor cu boala Crohn.
Cercetătorii au descoperit că moleculele imune la şoarecii cu mutaţia Atg16l1 au secretat o proteină cunoscută sub numele de inhibitor de apoptoză 5 (API5). Această proteină a compensat deficienţa genetică a şoarecilor, crescând numărul de celule Paneth şi facilitând dezvoltarea acestora. Oamenii de ştiinţă au descoperit că, atunci când au fost expuşi la MNV, şoarecii modificaţi genetic şi-au pierdut capacitatea de a secreta API5 şi au experimentat mai multe leziuni intestinale.
Pentru a vedea dacă o creştere a nivelului API5 ar putea rezolva aceste probleme, cercetătorii au tratat unii dintre şoarecii modificaţi genetic cu versiunea umană a proteinei API5. Şoarecii care au fost trataţi au supravieţuit, în timp ce jumătate dintre cei care nu au fost trataţi au murit. În continuare, cercetătorii au investigat API5 în mostre de ţesut intestinal uman. Ei au descoperit că persoanele cu boala Crohn au mai puţine celule imunitare producătoare de API5 şi că tratarea probelor de ţesut intestinal cu API5 le-a restabilit capacitatea de protecţie.
Cauze multiple pentru boala Crohn
Gena ATG16L1 apare la 55% dintre persoanele de origine europeană şi la 20-40% dintre cele cu alte origini. În timp ce boala Crohn este cel mai frecvent întâlnită în rândul populaţiei din Europa şi America de Nord, relativ puţini oameni dezvoltă această afecţiune: aproximativ 320 la 100.000de locuitori.
Cercetătorii cred că norovirusul poate fi unul dintre mulţii factori de mediu cu potenţial declanşator, mai degrabă decât cauza care provoacă boala Crohn. Ei notează, de exemplu, că în observaţii anterioare au descoperit că salmonella interferează cu secreţia API5 şi că fumatul este legat de defecte ale celulelor Paneth la şoareci şi oameni cu boala Crohn, care au gena ATG16L1.
„Cunoştinţele actuale despre boala Crohn şi bolile inflamatorii intestinale (BII) în general, arată că afecţiunea este un răspuns imunitar anormal la microbiomul intestinal sau la alţi (stimuli) de mediu într-o gazdă sensibilă genetic”, explică dr. Bryon Vaughn, profesor asociat în departamentul de Gastroenterologie, Hepatologie şi nutriţie a universităţii din Minnesota, care nu a fost implicată în studiu.
Conform oamenilor de ştiinţă, unul dintre aspectele neclare ale bolii Crohn este faptul că nu toată lumea cu o anumită mutaţie genetică dezvoltă boala. Cu alte cuvinte, cercetătorii spun că mutaţiile genetice sunt probabil necesare, dar nu suficiente, pentru a cauza boala Crohn şi că există probabil un declanşator de mediu sau din microbiomul intestinal.
„Cauza bolii Crohn şi a altor boli inflamatorii intestinale este puţin înţeleasă”, spune dr. Jay Bream, profesor de microbiologie moleculară şi imunologie la Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, care, de asemenea, nu a fost implicat în studiu. Se crede că patogenia bolii este determinată de o combinaţie de factori genetici şi de mediu care influenţează modul în care sistemul imunitar răspunde la microbii din intestin, spune dr. Bream.
„Perturbarea homeostaziei intestinale poate duce la inflamaţie intestinală cronică la persoanele susceptibile. Infecţia acută cu un agent patogen enteric, cum ar fi norovirusul, poate declanşa cascada care duce la o patologie mediată imun”, a precizat dr. Jay Bream.
Ce înseamnă aceste constatări pentru pacienţi
Cercetătorii au concluzionat că descoperirile lor ar putea duce la dezvoltarea de strategii antiinflamatorii pentru a restabili funcţia de protecţie a celulelor imunitare din intestin şi pentru a opri boala Crohn.
„Am folosit şoareci şi mini-intestine din ţesut uman pentru a face aceste descoperiri. Deşi avem dovezi că moleculele şi celulele pe care le investigam au un rol similar la pacienţii cu boala Crohn, a fost dificil să ne dăm seama ce declanşează de fapt boala la oameni”, a declarat dr. Cadwell. „Bănuim că norovirusul şi alte tipuri de infecţii sunt importante, dar că există şi alţi factori despre care credem că au o contribuţie, ceea ce face ca boala să fie una foarte complexă”, a adăugat el.
„Nu există încă dovezi definitive ale unui declanşator viral specific (inclusiv norovirus uman) pentru boala Crohn la oameni”, a declarat dr. Craig Wilen, profesor asociat în medicină de laborator şi imunobiologie la facultatea de medicină Yale, care nu a fost implicat în studiu. „De asemenea, nu este clar dacă API5 este critică pentru boala Crohn la oameni şi, dacă da, este vorba despre toţi oamenii cu boala Crohn sau doar un subset cu alela de risc ATG16L1- (varianta genei).
Una dintre implicaţiile principale ale acestui studiu este identificarea unei posibile noi ţinte terapeutice pentru tratarea bolilor inflamatorii intestinale. În plus, descoperirile indică o cale de semnalizare care poate juca un rol cheie în reglarea inflamaţiei intestinale, şi care s-ar putea aplica şi altor tulburări inflamatorii cronice, spun cercetătorii.
