Oamenii de ştiinţă au identificat diferenţe moleculare cheie în celulele de cancer de sân triplu negativ care migrează şi formează metastaze.
Studiind un tip mortal de cancer de sân, cancerul triplu negativ, oamenii de ştiinţă de la Johns Hopkins Medicine au identificat, în modele de şoarece şi ţesuturi umane, diferenţe moleculare cheie între celulele din tumora primară şi cele care migrează pentru a forma metastaze la alte organe îndepărtate.
Descoperirile ar putea deschide calea pentru dezvoltarea de noi tratamente care să vizeze aceste variaţii moleculare.
Un raport cu privire la aceste constatări a fost publicat în Science Translational Medicine.
„De mult timp avem nevoie de opţiuni şi noi obiective de tratament pentru cancerul de sân triplu negativ. De cele mai multe ori aceste cancere revin în termen de trei ani de la diagnostic, iar tratamentele utilizate pentru alte tipuri de cancer de sân nu prea funcţionează pentru triplu negativ”, spune Andrew Ewald, profesor şi în ştiinţe de bază şi director al departamentului de biologie celulară de la facultatea de medicină a universităţii Johns Hopkins, unul dintre liderii programului Invazia Cancerului şi Metastazele, al centrului pentru cancer Kimmel, de la Johns Hopkins.
Se estimează că 10%-20% din cele 280.000 de cancere de sân diagnosticate în SUA în fiecare an sunt triplu negative, iar rata este mai mare în rândul femeilor afro-americane, care sunt de două ori mai predispuse la această formă a bolii.
Natura letală a acestui tip de cancer este marcată de faptul că celulele nu prezintă pe suprafaţa lor celulară molecule de semnalizare care să se conecteze cu hormonii de estrogen şi progesteron şi o proteină care promovează creşterea cancerului numită, Her2-neu. Multe terapii actuale pentru cancerul de sân funcţionează ţintind aceste molecule de semnalizare, ceea ce le face ineficiente în cazul tumorilor triplu negative.
În studiul actual, echipa a analizat diferenţele moleculare dintre locurile primare ale celulelor de cancer de sân triplu-negative şi zonele în care acesta s-a răspândit, site-urile metastatice. Cercetătorii au analizat aceste diferenţe în trei tipuri de celule, respectiv pe modele de şoarece, cancere umane grefate la şoareci şi probe de ţesuturi primare şi metastatice prelevate de la opt pacienţi trataţi la spitalul Johns Hopkins.
Cercetătorii au folosit în analiza lor modele de învăţare automată (deep-learning), imagistică celulară şi analiză biochimică, pentru a identifica diferenţele în tiparele de expresie genetică ale tumorilor primare şi metastatice.
„Vestea proastă din studiul nostru este aceea că celulele din siturile metastatice sunt super optimizate pentru migraţie şi rezistenţă la tratament. Vestea bună este că am identificat mai multe proteine, numite factori de transcriere, de care aceste celule au nevoie pentru a face faţă provocărilor migrării şi prosperării în siturile metastatice şi este posibil să putem proiecta noi terapii care să vizeze aceşti factori de transcriere”, a explicat profesorul rezultatele studiului.
Echipa de cercetare a găsit mai multe proprietăţi unice în celulele şoarecilor modificaţi genetic pentru a purta versiunea cancerelor de sân triplu negative şi în şoarecii grefaţi cu tumori de la persoanele cu cancer de sân triplu negativ.
Oamenii de ştiinţă au descoperit că atunci când celulele triplu negative ale cancerului de sân invadează alte ţesuturi în timpul migraţiei lor către o altă parte a corpului, ele dobândesc două proprietăţi celulare care le asigură o mai bună mişcare şi o mai bună supravieţuire. Pentru a face acest lucru, celulele cancerului de sân dobândesc în citoscheletul celular o proteină numită vimentină, care îmbunătăţeşte capacitatea de migraţie a aşa-numitelor celule mezenchimale, un tip de celule care se regăsesc de obicei în oase şi măduva osoasă, şi care circulă prin organism şi produc celule noi.
Celulele triplu negative ale cancerului de sân obţin şi un alt avantaj care le ajută, de data asta la supravieţuire, producând o proteine numită E-cadherin, care se găseşte, de obicei, în celulele epiteliale care căptuşesc canalele şi membranele organelor, şi care se reînnoiesc frecvent.
Atunci când celulele triplu negative ale cancerului de sân dobândesc astfel de calităţi de supravieţuire şi migraţie, oamenii de ştiinţă clasifică starea lor celulară numindu-le celule mezenchimale epiteliale hibride, sau tranziţia epitelial-mezenchimală (EMT).
Pentru a analiza moleculele implicate în aceste stări hibride EMT, oamenii de ştiinţă au urmărit tiparele moleculare ale celulelor individuale din testele celulare, care orchestrează invazia celulelor canceroase în afara unei tumori primare, permiţând formarea unei colonii la distanţă, într-un alt loc din organism, metastaze.
Echipa a folosit tehnici de învăţare automată pentru a identifica tipare în expresia ARN-ului din fiecare celulă, „un văr” al ADN-ului implicat în producţia de proteine.
Oamenii de ştiinţă au descoperit că majoritatea celulelor metastatice se metamorfozează în starea EMT hibridă, devenind mai mobile, şi mai bine echipate pentru supravieţuire.
Echipa a validat apoi aceste stări în probele a opt pacienţi cu tumori triplu negative, examinând atât tumorile primare cât şi ţesuturile cu metastaze.
La nivel molecular, cele mai multe celule metastatice au produs cinci proteine factori de transcriere, Grhl2, Foxc2, Zeb1, Zeb2 şi Ovol1, care favorizează producerea proteinelor implicate fie în invazia celulelor canceroase, fie în formarea coloniilor.
„Diferenţele moleculare dintre tumorile metastatice şi cele primare sunt probabil motivul pentru care celulele tumorale metastatice sunt atât de rezistente la tratamentele actuale”, a explicat prof. Ewald.
Echipa studiază în continuare modalităţi de a bloca genele factorilor de transcriere sau proteinele rezultate pentru a opri răspândirea metastazelor.
Oamenii de ştiinţă vor investiga să vadă dacă aceleaşi modificări moleculare şi celulare se întâmplă şi în alte tipuri de cancer, cum ar fi cele din colon, glande suprarenale, stomac şi intestinul subţire.
