Cercetători din Texas au descoperit prin metode inovatoare potenţiale noi medicamente care în combinaţie cu tratamentele existente ar putea oferi noi modalităţi de a ucide celulele leucemice şi ar învinge leucemia.
Oamenii de ştiinţă de la universitatea Rice şi Centrul de Cancer MD Anderson au studiat anterior peste 45.000 de compuşi pentru a identifica molecule mici cu care ar putea viza mitocondriile.
În recentul studiu, ei au ales opt dintre cei mai promiţători compuşi, au identificat între cinci şi 30 de analogi pentru fiecare şi au efectuat zeci de mii de teste pentru a determina cât de toxic este fiecare analog pentru celulele leucemice, atunci când este administrat individual sau în combinaţie cu medicamente existente de chimioterapie, cum ar fi doxorubicina.
„Una dintre cele mai mari provocări a fost stabilirea condiţiilor optime şi a dozelor de testare pe celulele canceroase şi pe cele sănătoase. Rezultatele testelor de citotoxicitate, publicate anterior au fost utile, dar ştim prea puţine despre despre aceşti compuşi cu molecule mici. Niciunul dintre ei nu fusese descris în detaliu în alte studii şi a trebuit să pornim de la zero pentru a determina cât de mult să folosim, ce fac în celule, totul. Toate dozele şi condiţiile de tratament au trebuit să fie ajustate prin mai multe experimente preliminare”, a declarat autorul principal al studiului, Svetlana Panina, cercetător la universitatea Texas din Austin, care a efectuat cercetarea în timpul studiilor sale postdoctorale la Rice.
În lucrări anterioare, cercetătorii au descoperit că cei opt compuşi vizează mitocondriile, „uzinele energetice” din interiorul celulelor. Zeci până la mii de mitocondrii lucrează în fiecare minut în fiecare celulă vie şi, la fel ca toate „maşinăriile”, şi aceste celule dau dovadă de uzură. Cei opt compuşi induc mitofagia (apoptoză), un proces de întreţinere pe care îl folosesc toate celulele pentru a dezafecta şi recicla mitocondriile care au îmbătrânit şi s-au uzat.
În timpul perioadelor de stres extrem, celulele pot întrerupe temporar programul de mitofagie pentru a obţine un impuls de energie de urgenţă. Cancerul este recunoscut că deturnează aceste programe pentru a alimenta cu energie creşterea anormală a celulelor sale. Cercetările anterioare au arătat că celulele leucemice au mitocondrii mult mai deteriorate decât celulele sănătoase şi sunt mai sensibile la daunele mitocondriale decât celulele sănătoase.
În urma acestor observaţii cercetătorii au avansat ipoteza că medicamentele care induc mitofagie ar putea slăbi celulele leucemice şi le-ar putea face mai sensibile la chimioterapie.
„Am emis ipoteza că, dacă aceşti compuşi activează mitofagia, pot fi deosebit de toxici pentru celulele leucemice. Şi într-adevăr, am descoperit că şase dintre cei opt compuşi cu molecule mici s-au dovedit mortali pentru celulele leucemice. Aşa că ne-am decis să le studiem mai în profunzime şi ne-am uitat la moleculele strâns înrudite şi la diferite combinaţii”, a declarat Natasha Kirienko, biochimis la Rice, autorul corespondent al studiului.
Atunci când două sau mai multe medicamente sunt administrate în combinaţie, cercetătorii le pot administra şi individual, putând compara astfel eficacitatea fiecărui regim de tratament.
„Există un număr numit coeficient de sinergie care cuantifică interacţiunile dintre medicamente. Dacă acest coeficient este negativ, medicamentele sunt antagonice, funcţionează unul împotriva celuilalt. Zero înseamnă că nu există niciun efect, iar numerele pozitive indică interacţiuni pozitive. Orice peste 10 este considerat sinergic”, a explicat Kirienko.
De exemplu, o combinaţie de medicamente prescrisă în prezent pentru leucemie, doxorubicină şi citarabină, are un coeficient de sinergie de 13, a spus Kirienko. Experimentele echipei au arătat că mai mulţi compuşi care induc mitofagie au fost semnificativ mai sinergici cu doxorubicina. Cel mai sinergic, un compus numit PS127B, a avut un coeficient de 29.
„Punctul de sinergie arată că există concentraţii, sau doze, în care un singur medicament nu ucide nici celule sănătoase, nici celule canceroase. Dar administrarea aceloraşi concentraţii in combinaţie poate ucide o cantitate considerabilă de celule canceroase fără să afecteze celulele sănătoase”, a explicat Kirienko.
Echipa a testat toxicitatea compuşilor identificaţi care induc mitofagie şi a combinaţiilor dintre aceşti compuşi şi alte medicamente, împotriva celulelor leucemiei mieloide acute (LMA), forma cea mai frecvent diagnosticată a bolii. Ei au testat apoi şase dintre compuşii care s-au dovedit cei mai eficienţi în LMA, împotriva altor forme de leucemie şi au constatat că cinci şi-au demonstrat eficacitatea în uciderea celulelor cu leucemie limfoblastică acută (LLA) şi a celulelor cu leucemie mieloidă cronică (LMC).
În experimentele finale, cercetătorii au testat unul dintre cei mai eficienţi compuşi de ţintire a mitocondriilor, PS127E, folosind o tehnică de ultimă oră numită model de xenograft derivat de la pacient (PDX). PDX, menţionat şi ca „studiu clinic pe şoareci”, sunt modele de cancer în care şoareci imunodeficitari sau umanizaţi (modificaţi genetic) sunt grefaţi cu ţesut sau celulele canceroase din tumora unui pacient cu leucemie. După ce se dezvoltă celulele canceroase, şoarecele este expus la un medicament sau la o combinaţie de medicamente pentru a testa efectele tratamentului. Testele PDX pentru compusul PS127E au arătat că acesta a fost eficient în uciderea celulelor LMA.
„Deşi rezultatele sunt foarte promiţătoare, suntem încă departe de un nou tratament clinic. Mai avem multe de descoperit. Trebuie să înţelegem mai bine cum funcţionează medicamentele în celule, să rafinăm doza pe care o considerăm cea mai eficientă şi, poate cel mai important, trebuie să testăm o mare varietate de cancere LMA, care prezintă o mulţime de variaţii, pentru a şti are pacienţi sunt cei mai predispuşi să beneficieze de acest tratament şi care nu sunt. Abia după ce am făcut această muncă, care poate dura câţiva ani, am putea începe testele la om”, a conchis Kirienko.
Oamenii de ştiinţă şi-au publicat studiul în Leukemia.
