Ministerul Sănătăţii a modificat luni protocolul de tratament pentru pacienţii confirmaţi cu infecţie cu coronavirus în România. Principalele modificări sunt introducerea medicamentelor favipiravir, anakinra şi dexametazonă şi crearea a şase categorii de terapie: anitivirală, imunomodulatoare, anticoagulantă, antibiotice/antiinfecţioase, suportul funcţiilor vitale şi alte măsuri terapeutice.
Noul protocol a fost introdus prin ordinul ministrului Sănătăţii nr. 860/2020, care înlocuieşte anexa cu protocolul de tratament introdusă prin ordinul nr. 1.418/2020, care înlocuieşte anexa la ordinul 487/2020. Ordinul a fost publicat luni în Monitorul Oficial, intrând în vigoare.
Ordinul modifică vechiul protocol, introdus în 22 mai, care a modificat primul protocol pentru tratamentul Covid-19, introdus în luna martie.
Noul protocol aduce modificări în ceea ce priveşte tratamentul în funcţie de severitatea bolii (vezi tabelul de mai jos).
MEDICAŢIE ANTIVIRALĂ
Astfel, noul protocol prevede următoarea medicaţie antivirală: hidroxiclorochină, lopinavir/ritonavir, umifenovir, favipiravir şi remdesivir.
Principala noutate la acest capitol este introducerea medicamentului favipiravir (Avigan), aflat anterior pe "lista de rezervă". Medicamentul favipiravir/Avigan a fost dezvoltat de compania Fujifilm Toyama în 2014 şi este aprobat în Japonia pentru tratamentul gripei.
Medicamentul a fost folosit începând din februarie în Japonia şi apoi în China pentru tratamentul pacienţilor cu Covid-19, în condiţiile în care nu exista niciun tratament aprobat pentru infecţia cu noul coronavirus, iar medicii din întreaga lume au folosit medicamente deja existente sau experimentale.
Favipiravir este un inhibitor al ARN-polimerazei care s-a utilizat pentru gripă şi infecţia cu virus Ebola.
"El a fost iniţial produs în Japonia, dar din cauza efectelor teratogene în Japonia utilizarea sa este autorizată doar pentru situaţii speciale cum ar fi epidemii sau infecţii emergente cu virusuri gripale. În cazul infecţiei cu SARS-CoV-2, favipiravirul a avut o eficacitate superioară în privinţa eradicării virale şi a regresiei imaginilor pulmonare atât faţă de lopinavir/ritonavir, cât şi faţă de umifenovir", se precizează în noul protocol de tratament al Covid-19.
Celelalte medicamente antivirale existau şi în vechea formă a protocolului pentru tratamentul Covid-19.
MEDICAŢIE IMUNOMODULATOARE
Medicaţia imunomodulatoare din noul protocol cuprinde următoarele medicamente: dexametazonă (alternativă de rezervă - metilprednisolon), tocilizumab, anakinra şi plasma de convalescent, în timp ce medicamentele siltuximab, baricitinib şi rituximab sunt încă în curs de evaluare.
Principala noutate este introducerea în protocol a medicamentelor dexametazonă şi anakinra, un antagonist de receptori de IL-1, înregistrat în prezent în tratamentul poliartritei reumatoide şi al bolii Still.
Tratamentul imunomodulator este indicat unui subset de pacienţi cu evoluţie potenţial severă şi ar trebui iniţiat cât mai rapid după debutul fazei inflamatorii, pe criterii de beneficiu/risc în funcţie de nivelul eliberării de citokine, de riscul de infecţii şi alte efecte adverse asociate.
"O abordare terapeutică raţională ar include două etape: a) corticoizi şi/sau imunomodulatoare de administrare orală/subcutanată şi b) imunomodulatoare administrate în bolus intravenos (exemplu - tocilizumab) asociate cu corticoizi. Tratamentul cu plasmă de convalescent se recomandă în prezent cu prioritate la pacienţi cu forme severe, eventual cu infecţii asociate COVID-19 şi răspuns inflamator redus, pentru a compensa deficitul de răspuns imun. Alegerea imunosupresoarelor va depinde de efectele adverse posibile şi de patologiile pacientului, precum şi de disponibilitatea unuia sau altuia dintre imunomodulatoare la un moment dat", se arată în protocol.
MEDICAŢIE ANTICOAGULANTĂ
Administrarea de anticoagulante la pacienţii cu Covid-19 are un scop profilactic, de a preveni apariţia de evenimente trombotice majore şi de microtromboze, în special în circulaţia pulmonară, şi un scop terapeutic, în cazul apariţiei de evenimente trombotice majore.
Noul protocol cuprinde următoarele recomandări în ceea ce priveşte medicaţia anticoagulantă:
- nu sunt indicate anticoagulante la infectaţii cu SARS-CoV-2 asimptomatici.
- continuarea tratamentului anticoagulant de către pacienţii care au tratament iniţiat anterior pentru alte afecţiuni; dacă există interacţiuni medicamentoase cu tratamentul administrat pentru COVID-19 se trece la administrarea terapeutică de heparină cu greutate moleculară mică.
- profilaxie a trombozelor venoase profunde pentru toţi pacienţii simptomatici internaţi, cu doze standard de heparină fracţionată (cele mai multe date fiind legate de beneficiul enoxaparinei, 40 mg/zi la adult cu greutate corporală normală, ajustat la obezi şi la pacienţi cu insuficienţă renală); în caz de contraindicaţii pentru acestea (trombocite sub 25.000/mmc, hemoragie activă) se va folosi fondaparinux - recomandare ISTH (International Society on Thrombosis and Haemostasis) sau dacă nu este disponibil se va recurge la profilaxia mecanică a trombozelor venoase profunde.
- profilaxia cu doze crescute de heparină (fracţionată sau nu), administrate la 12 ore (doze "intermediare"), este preferată în mai multe clinici la unii pacienţi cu factori de risc pentru tromboze profunde şi cu forme mai severe de Covid-19, de exemplu pentru pacienţii din terapie intensivă sau după externarea din terapie intensivă, la cei cu sindrom de furtună citokinică şi creşterea semnificativă a D-dimerilor şi/sau fibrinogenului; date nepublicate din China indică un beneficiu cert dacă valorile D-dimerilor sunt de peste şase ori normalul.
- tratament anticoagulant pentru pacienţii cu tromboze profunde venoase, cu trombozarea repetată a liniilor de abord vascular sau cu trombembolism pulmonar, cu heparină nefracţionată sau fracţionată;
- profilaxia anticoagulantă după externare se va administra selectiv pacienţilor care se recuperează după o formă severă de Covid-19, mai ales la cei peste 40 de ani, imobilizaţi, cu antecedente personale de patologie trombotică sau cu nivelul D-dimerilor mai mare decât dublul normalului; durata recomandată este de 7-14 zile pentru enoxaparină şi şase săptămâni pentru rivaroxaban sau betrixaban după externare.
"În plus, considerăm că pacienţii cu agravarea disfuncţiei respiratorii ar trebui să primească anticoagulant în doză terapeutică până la efectuarea unei tomografii computerizate care să infirme leziuni trombembolice pulmonare; în cazul în care efectuarea acestei explorări nu este posibilă, pacientul va rămâne cu doze terapeutice de anticoagulant pentru durata necesară corectării problemei respiratorii şi normalizării nivelului de D-dimeri", precizează protocolul.
Încadrarea pacienţilor în una sau alta dintre aceste indicaţii se reevaluează în funcţie de evoluţia clinică şi a datelor de laborator. Terapia de salvare în cazul eşecului administrării de heparinice în trombembolism pulmonar depăşeşte obiectivul protocolului.
"În concluzie, administrarea profilactică de anticoagulant sau continuarea tratamentului anticoagulant preexistent este indicată tuturor pacienţilor simptomatici cu Covid-19 dacă nu au o contraindicaţie absolută. Administrarea de doze mari de anticoagulant (intermediare sau chiar terapeutice) se face pentru indicaţiile standard, dar şi pentru pacienţi cu Covid-19 cu agravarea suferinţei respiratorii şi/sau cu sindrom inflamator marcat ("furtună citokinică")", mai arată documentul.
ANTIBIOTICE ŞI ALTE INFECŢIOASE
Administrarea de antibiotice şi alte antiinfecţioase la pacienţii cu Covid-19 are ca obiective: tratarea infecţiilor iniţiale asociate COVID-19 (de exemplu, pneumonii bacteriene) şi tratarea infecţiilor asociate asistenţei medicale, mai frecvent respiratorii, dar şi cu alte localizări (de părţi moi, infecţii sistemice şi şoc septic, a infecţiilor cu C difficile).
O situaţie aparte o reprezintă reactivarea unor infecţii la pacienţii care primesc tratament imunosupresor (tuberculoză, infecţii herpetice, pneumocistoză etc.).
Administrarea de medicaţie antiinfecţioasă, în afara celei specifice pentru Covid-19, este indicată cu prudenţă şi selectiv în noul protocol.
"Utilizarea corectă a anamnezei, a examenului fizic, a testelor biologice (procalcitonina şi hemoleucograma), a explorărilor imagistice şi a testelor microbiologice (hemoculturi, alte examene) poate permite identificarea pacienţilor care necesită antibiotice pentru rezolvarea problemelor infecţioase asociate Covid-19. Având în vedere relativa raritate a infecţiilor asociate acestui sindrom, situaţia actuală ar trebui să aibă o consecinţă neintenţionată favorabilă, şi anume limitarea presiunii de selecţie de microorganisme rezistente la antibiotice şi restrângerea circulaţiei acestor microorganisme", menţionează protocolul.
Antibioticele recomandate în pneumonie precoce instalată sunt cele recomandate pentru formele comunitare: amoxicilină clavulanat 1,2 g iv la 8 ore + doxiciclină 100 mg la 12 ore sau moxifloxacină 400 mg/zi (pentru gravide: ceftriaxonă + azitromicină); durata de administrare nu va depăşi 5-7 zile.
În mod anecdotic, doxiciclinei i-a fost atribuit un rol favorabil suplimentar, de posibil inhibitor al IL-6. Fluorochinolona şi macrolidele (inclusiv azitromicina) ar fi de evitat la pacienţii cu tulburări de ritm sau de conducere din cauza riscului de a declanşa asemenea manifestări prin alungirea intervalului QT.
"Deşi unele studii semnalează eficienţa azitromicinei în asociere cu hidroxiclorochina, există şi date contrarii, aşa încât nu se poate susţine includerea acestui antibiotic în tratamentul standard al Covid-19 şi/sau al coinfecţiilor bacteriene în condiţiile rezistenţei frecvente a pneumococilor şi probabil şi a Mycoplasma pneumoniae la macrolide în România", arată documentul.
SUPORTUL FUNCŢIILOR VITALE
Îngrijirea pacienţilor cu forme severe şi critice de Covid-19 se va face de către medici de terapie intensivă, în condiţiile în care principalul risc vital rămâne afectarea respiratorie severă, deşi de la debutul pandemiei au fost descrise multiple sindroame care pot pune în pericol prognosticul pacientului cu Covid-19 (disfuncţii hemodinamice, insuficienţă renală acută, suprainfecţii bacteriene severe).
Astfel, o atenţie deosebită trebuie acordată monitorizării funcţiei respiratorii la pacientul Covid-19, menţionează protocolul.
"Scăderea saturaţiei de O2 la 92% în aerul atmosferic la pacienţi în repaus, fără suferinţă respiratorie anterioară, impune evaluarea rapidă a gazometriei arteriale şi îmbogăţirea aerului inspirat cu oxigen; măsuri suplimentare pentru reducerea hipoxemiei sunt decise de medicul de terapie intensivă. Obiectivul este de a evita agravarea hipoxiei tisulare fără a recurge pe cât posibil la intervenţii mai invazive precum ventilaţia mecanică cu IOT sau oxigenarea extracorporeală", prevede documentul.
"Dintre metodele posibile de intervenţie este de avut în vedere că ventilaţia noninvazivă este o procedură care comportă un risc ridicat de aerosolizare de SARS-CoV-2, mai ales în varianta de ventilaţie pe mască", se mai arată în protocol.
ALTE MĂSURI TERAPEUTICE
În categoria acestor măsuri terapeutice considerate utile, noul protocol prevede următoarele:
- combaterea febrei (acetaminofen), a mialgiilor;
- combaterea insomniilor;
- limitarea anxietăţii pentru ameliorarea stării generale - lorazepam;
- combaterea greţei, vărsăturilor - metoclopramid, ondasetron, eventual dexametazonă;
- la pacienţii cu secreţii respiratorii vâscoase se poate recurge la fluidifierea secreţiilor prin nebulizări cu soluţie hipertonă şi beta-mimetice;
- profilaxia escarelor la pacientul imobilizat/sever impune modificarea poziţiei la fiecare două ore;
- profilaxia ulcerului de stres prin antisecretorii gastrice şi nutriţie enterală;
- există un risc de potenţare a activităţii între statine şi inhibitorii de protează asociaţi cu ritonavir; de aceea este propusă limitarea dozei de atorvastatin la 20 mg/zi;
- în formele cu inflamaţie importantă şi/sau hipoxemie la pacienţi diabetici riscul de cetoacidoză este mai mare şi se recomandă corectare cu insulină cu acţiune rapidă;
- întreruperea fumatului.
