Blocarea unei căi importante de semnalizare în celulele imune din creier poate atenua inflamaţia cerebrală şi încetini progresia bolii Alzheimer şi a altor boli neurodegenerative, sugerează un studiu realizat de cercetătorii de la facultatea de medicină Cornell.
Inflamaţia din creier cauzată de activarea celulelor imune microgliale împreună cu apariţia şi răspândirea ghemurilor neurofibrilare ale agregatelor de proteine tau de-a lungul fibrelor nervoase sunt considerate caracteristici comune ale bolilor neurodegenerative.
În recentul studiu apărut în Nature Communications, cercetătorii au arătat că agregatele tau ajută la declanşarea activării inflamatorii a celulelor microgliale, printr-o cale multifuncţională de semnalizare, numită calea NF-κB.
Inhibarea căii de semnalizare NF-κB a celulelor microgliale într-un model tau de Alzheimer de şoarece a redus în cea mai mare parte starea inflamatorie a celulelor imune şi a oprit apariţia problemelor de învăţare şi memorie ale animalelor.
Descoperirile indică posibilitatea unor noi strategii terapeutice împotriva bolilor neurodegenerative, care sunt relativ frecvente la adulţii în vârstă şi pentru care nu există în prezent tratamente eficiente, care să modifice aspectele bolii.
„Descoperirile noastre sugerează că limitarea hiperactivităţii căii NF-κB poate fi o bună strategie terapeutică în Alzheimer şi alte boli neurodegenerative mediate de proteinele tau“, a declarat autoarea cercetării, dr. Li Gan, directorul institutul de cercetări pentru boala Alzheimer şi distins profesor în boli neurodegenerative la institutul de cercetare a creierului şi minţii la Weill Cornell Medicine.
Ghemurile neurofibrilare toxice tau se regăsesc în interiorul neuronilor în zonele afectate ale creierului în boli precum Alzheimer, Parkinson, boala Pick, paralizia supranucleară progresivă (PSP), demenţă frontotemporală (FTD), şi alte boli neurodegenerative.
Experimentele au arătat că, atunci când sunt injectate în creierul animalelor, ghemurile neurofibrilare toxice pot forma noi agregate de proteine tau, creând o reacţie în lanţ în care aceste ghemuri toxice se răspândesc şi în alte regiuni ale creierului.
Studiile de autopsie în Alzheimer şi alte „tauopatii“ indică faptul că răspândirea agregatelor neurofibrilare tau controlează îndeaproape progresia bolii.
Rolul precis al ghemurilor neurofibrilare de proteine toxice tau în afectarea celulelor creierului nu a fost niciodată pe deplin înţeles.
Studiile anterioare au sugerat că agregatele tau pot interacţiona cu celulele microgliale pe care le aduc într-o stare inflamatorie asociată bolii. În această stare inflamată, celulele microgliale, care în mod normal încearcă să consume proteinele toxice tau, devin relativ ineficiente în acest sens.
O mare parte dintre proteinele toxice tau rămân nedigerate şi, mai mult, sunt expulzate din ţesutul microglial, într-o stare care poate duce la propagarea altor ghemuri neurofibrilare toxice de proteine tau.
În noul studiu, dr. Gan şi echipa sa au găsit dovezi în culturile celulare şi experimentele pe modele de şoarece care atestă că ghemurile de proteine tau conduc celulele microgliale la această stare inflamatorie legată de boală, în principal prin activarea căii de semnalizare NF-κB din interiorul acestora.
Într-un model de şoarece Alzheimer cu ghemuri neurofibrilare create de proteinele tau, cercetătorii au arătat că hiperactivitatea căii NF-κB în celulele microgliale îmbunătăţeşte crearea şi răspândirea ghemurilor neurofibrilare toxice, care impulsionează şi mai mult semnalizarea NF-κB.
Oprirea semnalizării NF-κB a blocat acest cerc vicios şi a diminuat semnificativ răspândirea agregatelor toxice tau.
Într-un alt model de şoarece cu agregate tau formate în neuroni îmbătrâniţi, cercetătorii au arătat că inactivarea căii NF-κB în celulele microgliale le-a scos aproape în întregime din starea lor inflamatorie asociată cu boala, şi a restaurat un aspect celular şi un model de activitate genică mult mai normal.
Cercetătorii au fost surprinşi să afle că această schimbare, care blochează celulele microgliale să evacueze seminţe de proteine toxice tau, a prevenit apariţia unor deficite cheie, cognitive şi de memorie, care apar în mod normal la aceste modele de şoareci.
„Experimentele noastre sugerează că efectele proteinelor toxice tau asupra proceselor cognitive necesită semnalizarea NF-κB a celulelor microgliale“, a declarat coautorul senior al studiului, dr. Wenjie Luo, profesor de neuroştiinţe la institutul de cercetare a creierului şi minţii de la Cornell.
În ultimele două decenii, multe tratamente experimentale pentru boala Alzheimer au avut ca scop încetinirea sau oprirea progresiei bolii prin vizarea plăcilor amiloide şi, mai recent, a agregatelor tau. Toate aceste eforturi au eşuat în studiile clinice la scară largă.
Noile descoperiri sugerează că viitoarele medicamente care să scadă hiperactivitatea semnalizării NF-κB în celulele microgliale ar putea obţine rezuiltate mai bune, a conchis dr. Gan.
Laboratorul său desfăşoară în prezent cercetări suplimentare pentru a detalia mai precis modul în care semnalizarea NF-κB, care perturbă activitatea altor sute de gene microgliale, afectează neuronii şi duce la deficite cognitive şi de memorie.
Echipa va cerceta şi felul în care ar putea restrânge aspectele specifice ale hiperactivităţii semnalizării NF-κB, fără a afecta funcţia normală a celulelor imune ale creierului.
