O echipă internaţională de cercetători a demonstrat că o combinaţie de inhibitori poate suprima creşterea tumorilor şi poate preveni recidiva la pacienţii cu anumite tipuri de cancer, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului şi gâtului şi adenocarcinomul pulmonar. Descoperirile lor sprijină dezvoltarea viitoare a unor abordări terapeutice inovatoare care vizează aceste tipuri de cancer.
Cercetarea echipei a fost publicată în revista medicală Oncogene.
Potrivit cunoştinţelor din domeniu, la oameni şi la alte mamifere, calea de semnalizare Hippo joacă un rol-cheie în creşterea rapidă a celulelor, proliferare care apare odată cu apariţia cancerelor în organism.
Proteina 1 asociată cu gena Yes (YAP), este o proteină care este esenţială în reglarea progresiei creşterii tumorale şi joacă un rol important în debutul şi răspândirea unei varietăţi de cancere.
Atunci când calea Hippo este dereglată se declanşează activarea YAP, ceea ce contribuie la carcinomul cu celule scuamoase de la nivelul capului şi gâtului.
Atât calea Hippo, cât şi YAP au atras atenţia oamenilor de ştiinţă ca fiind căi de semnalizare care reglează caracteristicile celulelor canceroase.
Receptorul factorului de creştere epidermică (EGFR), este o proteină de pe celule care contribuie la creşterea acestora.
Atunci când apare o mutaţie în gena pentru EGFR, acesta poate creşte prea mult, ducând la apariţia cancerului.
EGFR este frecvent amplificat şi foarte supraexprimat în carcinomul cu celule scuamoase de la nivelul capului şi gâtului, iar în adenocarcinomul pulmonar este activat şi prezintă mutaţii.
În acest caz, un inhibitorul EGFR, respctiv un medicament care blochează creşterea cancerului, este utilizat ca terapie ţintită în combaterea acestor tipuri de cancer.
În lucrările anterioare, echipa de cercetare a clarificat mecanismul prin care EGFR activează YAP prin intermediul căii Hippo.
Cu toate acestea, monoterapia ţintită a EGFR a arătat o rată de răspuns scăzută.
Pe baza acestor dovezi, cercetătorii cred că inhibitorii EGFR pot inactiva temporar YAP, dar când YAP este reactivată, aceasta creşte rezistenţa la inhibitorii EGFR utilizaţi pentru a combate cancerul.
Oamenii de ştiinţă nu înţeleg încă pe deplin modul în care YAP este reactivată.
Echipa şi-a concentrat studiul actual asupra AXL, o tirozin kinază de tip receptor.
Aceştia şi-au propus să clarifice mecanismul care determină rezistenţa celulelor canceroase la inhibitorii EGFR, concentrându-se în special pe mecanismul nou de reglare a YAP de către AXL.
Receptorii tirozin-kinazici, precum AXL, joacă un rol important în procesele celulare.
Atunci când funcţionează corect, AXL este exprimat în principal în celulele imune şi are rolul de a elimina celulele moarte şi de a controla durata răspunsurilor imune.
Dar atunci când AXL nu mai este controlat, pot contribui la apariţia mai multor cancere, inclusiv adenocarcinomul pulmonar, leucemia acută şi carcinomul cu celule scuamoase de la nivelul capului şi gâtului.
În studiul lor, echipa a folosit o analiză transcripţională cuprinzătoare şi experimente in vitro.
Prin această cercetare, echipa a clarificat faptul că AXL stimulează YAP printr-un mecanism nou atunci când AXL se combină cu EGFR.
Această combinaţie activează YAP prin intermediul axei EGFR-LATS1/2. LATS1/2, sau LATS1/2, sau kinazele mari de suprimare a tumorilor, care sunt membri importanţi ai căii Hippo.
Echipa a stabilit că combinaţia de inhibitori AXL şi EGFR care lucrează împreună inactivează YAP şi suprimă viabilitatea celulelor de carcinom cu celule scuamoase de cap şi gât şi a celulelor de adenocarcinom pulmonar.
„Terapia combinată care vizează simultan atât EGFR, cât şi AXL sau YAP poate suprima în mod eficient creşterea tumorală şi poate preveni rezistenţa şi recidiva la pacienţii cu cancere cu EGFR alterat, inclusiv carcinomul cu celule scuamoase la nivelul capului şi gâtului şi adenocarcinomul pulmonar", a declarat Toshinori Ando, profesor asistent la Centrul de examinare clinică orală, din cadrul Spitalului Universitar Hiroshima.
Privind în viitor, echipa intenţionează să încerce să genereze medicamente eficiente care pot viza EGFR, AXL şi YAP.
„Credem că activarea intrinsecă a YAP sau reactivarea dobândită după terapia ţintită a EGFR în carcinomul cu celule scuamoase de la nivelul capului şi gâtului şi în adenocarcinomul pulmonar nu a fost încă clarificată. Vom continua cercetările", a declarat J. Silvio Gutkind, profesor emerit la Departamentul de Farmacologie al Universităţii California, din San Diego.
