O echipă de la institutul de cercetări medicale WEHI, din Australia, a descoperit că bolile hepatice comune nu sunt cauzate de moartea celulară indusă de inflamaţie aşa cum se credea până acum, rezolvând o controversă ce durează de multă vreme în gastroenterologie, şi indicând o nouă direcţie pentru tratament.
O echipă de cercetare de la WEHI a studiat bolile hepatice care afectează miliarde de persoane din întreaga lume, inclusiv boala ficatului gras non-alcoolic şi hepatita B, pentru a înţelege ce anume determină progresia acestor afecţiuni.
Descoperirea lor surprinzătoare, conform căreia celulele hepatice nu sunt capabile să sufere o formă inflamatorie de moarte celulară numită „necroptoză”, rezolvă întrebări cheie în domeniu, rămase până acum fără răspuns, şi va ajuta la ghidarea dezvoltării de noi intervenţii terapeutice.
Rezultatele cercetării, publicate în Gastroenterology, oferă claritate asupra rolului puternic dezbătut al necroptozei în progresia patologiilor hepatice şi oferă perspective fundamentale pentru a ghida, într-o nouă direcţie, viitoarele studii preclinice şi clinice.
Leziuni hepatice
Bolile de ficat reprezintă o povară semnificativă, în creştere, pentru sănătatea globală. Boala ficatului gras non alcoolic este cea mai frecventă boală hepatică, afectând mai mult de 30% din populaţia lumii, în timp ce peste 296 de milioane de oameni sunt infectaţi cu hepatita B la nivel global.
Până în prezent, cercetătorii au considerat necroptoza ca fiind critică în progresia acestor boli. Cu toate acestea, până acum nu a fost clar dacă acest tip de moarte celulară are loc în celulele hepatice sau în celulele imune care s-au infiltrat în ficat ca răspuns la infecţii sau leziuni legate de dietă.
„Am căutat să abordăm această lacună în cercetare şi să definim rolul şi relevanţa necroptozei în bolile hepatice comune”, a spus conducătorul studiului, dr. Marcel Doerflinger.
Oamenii de ştiinţă au folosit mai multe modele genetice preclinice ale bolilor hepatice, inclusiv pentru boala ficatului gras non alcoolică şi forma sa avansată, steatohepatita non-alcoolică, precum şi hepatita B.
Echipa a şters genele cheie necesare pentru necroptoză din celulele hepatice cunoscute sub numele de „hepatocite” pentru a observa efectele asupra dezvoltării bolii. Ei au descoperit că ştergerea acestor gene a avut un efect redus, progresia bolii fiind comparabilă în hepatocitele normale. Acest lucru a arătat că necroptoza nu a fost implicată în dezvoltarea acestor patologii hepatice.
„Ficatul este un organ vital datorită funcţiei sale în metabolismul şi detoxifierea organismului”, spune dr. Doerflinger.
„Nu este clar de ce necroptoza este reprimată în ţesutul hepatic, dar speculăm că se poate datora faptului că ficatul este în mod constant scăldat în semnale necroptotice, cum ar fi produsele microbiene intestinale, astfel încât limitarea necroptozei ar putea proteja ficatul de o inflamaţie excesivă”, a precizat medicul.
Mecanisme moleculare
Cercetarea a dezvăluit, de asemenea, mecanismele moleculare responsabile de incapacitatea celulelor hepatice de a suferi necroptoză.
După ce a profilat genetic mostrele de ţesut hepatic uman, echipa a descoperit că hepatocitele nu pot produce o proteină esenţială pentru necroptoză, RIPK3. Producţia de proteină RIPK3 a fost restricţionată la nivel genetic, unde gena RIPK3 a fost blocată de un tip de modificare epigenetică cunoscută sub numele de „metilare”.
„Metilarea acţionează ca o blocare genetică, împiedicând mecanismele de producere a proteinelor din organism să se lege de ADN şi să construiască proteina RIPK3”, a spus dr. Doerflinger.
„Ca urmare, fără această proteină esenţială pentru a-şi îndeplini funcţia necroptotică, calea morţii celulare nu poate fi iniţiată”.
Conform doctorului Doerflinger, există un interes crescut în domeniu pentru dezvoltarea unor inhibitori RIPK3 pentru tratamentul potenţial al bolilor hepatice, dar posibila aplicabilitate clinică a acestora a fost limitată de lipsa de cunoştinţe fundamentale.
„Aceste descoperiri sunt o piesă centrală oferind date care abordează multe întrebări fără răspuns în domeniu care vor ghida viitoarele studii preclinice şi studii clinice în această direcţie”, a mai precizat medicul.
