Gena PIK3CA produce enzima PI3K care este implicată în multe funcţii celulare importante. Mutaţiile suferite de gena PIK3CA pot face ca enzima PI3K să devină hiperactivă şi să provoace creşterea celulelor canceroase în cancerul de sân HER2 pozitiv, au descoperit recent cercetătorii.
Omenii de ştiinţă cunosc de multă vreme faptul că PIK3CA este una dintre genele cu cele mai frecvente mutaţii în cancerul de sân. Noi cercetări publicate recent în JCO Precision Oncology arată că mutaţiile genei PIK3CA cauzează rezistenţă la tratament în cancerul de sân HER2 pozitiv.
„Multe dintre semnalele celulelor cancerului de sân sunt controlate de receptorii de pe suprafaţa membranei celulare care păstrează o parte în afara celulei în timp ce cealaltă porţiune a receptorului se află la interior. Receptorul HER2 este format din două părţi: partea din afara celulei interacţionează cu factorii de creştere, iar partea din interior trimite semnalele de creştere către centrul de comandă, nucleul celular. Enzima PI3K se află imediat sub membrana celulară şi este conectată la receptorul HER2. Aşadar, chiar dacă blocăm receptorul HER2, PI3K poate trimite în continuare semnalele de creştere către nucleu, permiţând celulei tumorale să crească în continuare”, e explicat dr. cercetător Elena Shagisultanova, membră a centrului de cancer al universităţii din Colorado şi profesor asistent de oncologie medicală la facultatea de medicină.
Este important de ştiut că HER2 şi PI3K sunt necesare pentru dezvoltarea şi creşterea celulelor în ţesutul normal, spune medicul. Cu toate acestea, „atunci când devin anormal activate, toate sistemele de control şi echilibru se dezechilibrează şi atunci apare cancerul”, a precizat dr. Shagisultanova.
HER2 este o proteină prezentă în aproximativ 20% dintre cancerele de sân. Cancerele HER2-pozitiv tind să fie mai agresive decât alte tipuri de cancer de sân, dar există tratamente concepute pentru a viza în mod specific HER2 care s-au dovedit foarte eficiente. Multe dintre aceste tratamente implică blocarea semnalelor de creştere a proteinelor HER2.
„De când am descoperit inhibitorii HER2, speranţa de viaţă pentru pacientele cu cancer de sân HER2-pozitiv s-a îmbunătăţit foarte mult, pentru că putem bloca unul dintre principalii factori determinanţi ai acestui cancer. Dacă folosim doar chimioterapie şi nu blocăm HER2, celulele canceroase se divid mai repede decât le putem omorî, chiar şi cu o chimioterapie puternică. Odată ce blocăm semnalele de creştere HER2, combinaţia dintre blocantul pentru HER2 şi chimioterapie poate ucide celulele tumorale şi poate vindeca pacienţii cu cancer de sân HER2 pozitiv în stadiu incipient sau poate prelungi viaţa pacientelor cu tumori metastatice HER2 pozitive”, a mai precizat medicul.
Aproximativ 30% dintre pacientele cu HER2 pozitiv prezintă mutaţii ale genei PIK3CA. Întrucât proteina PI3K este conectată direct la receptorul HER2, „dacă a suferit mutaţii şi a fost activată, nu contează cât de mult blocăm semnalele de creştere HER2 în amonte, PI3K va trimite în continuare semnalul de creştere în aval şi va face blocajul inutil pentru că PI3K va spune celulelor tumorale să crească”, a explicat în continuare dr. Shagisultanova.
Ştiind că PI3K conduce rezistenţa la tratament în cancerul de sân HER2 pozitiv, cercetătorii s-au concentrat pe dezvoltarea unor inhibitori pentru PI3K.
„A fost foarte dificil să dezvoltăm nişte inhibitori eficienţi pentru această moleculă, deoarece PI3K este conectată la mai mulţi receptori ai factorului de creştere. În studiile iniţiale am văzut că atunci când blocăm PI3K, semnalizarea insulinei încearcă să contracareze acest blocaj şi creşte glicemia. Astfel, unul dintre efectele secundare a fost diabetul şi nu ne dorim să îmbolnăvim inutil pacienţii de alte afecţiuni în timp ce tratăm cancerul”, a mai precizat medicul.
În 2019, cercetătorii au dezvoltat un inhibitor PI3K de a doua generaţie care nu are niveluri ridicate de toxicitate. Prin cercetările efectuate pe linii celulare şi modele de animale dr. Shagisultanova a reuşit să demonstreze că blocantul PI3K recent aprobat, combinat cu un blocant HER2, a făcut ca tumorile să regreseze, „ceea ce este foarte, foarte încurajator”, a spus medicul. „Am văzut că inhibitorul a dus la prevenirea creşterii tumorii”, a mai precizat ea.
Dr. Shagisultanova a primit recent aprobarea FDA – Administraţiei Americane pentru Controlul Medicamentelor, pentru un studiu clinic la pacienţii cu cancer de sân metastatic HER2 pozitiv, care este planificat să înceapă până la sfârşitul verii. Această cercetare va studia combinaţia dintre blocantele PI3K şi HER2 la om.
„Ceea ce încercăm să facem este să oprim toate căile de semnalizare care fac ca celulele tumorale să crească. Sperăm că această combinaţie de inhibitori PI3K şi HER2 va arăta rezultate semnificative pentru pacienţii cu acest tip agresiv de cancer de sân”, a mai precizat medicul.
