Mutaţiile unei gene care reglează proteine histonice, principalele componente proteice ale cromatinei, sunt asociate cu tulburări rare de neurodezvoltare şi cu unele tipuri de cancer, potrivit unui studiu al cercetătorilor de la Northwestern University, publicat în revista Genes and Development.
Proteina PHIP/BRWD2 se leagă de trei modificări diferite ale histonei asociată cu expresia activă a genelor, ceea ce explică impactul dublu, spune dr. Marc Morgan, profesor asistent de cercetare în biochimie şi genetică moleculară, şi autor principal al studiului. Mutaţiile genei care codifică PHIP/BRWD2 au fost legate atât de tulburări de neurodezvoltare, cât şi de cancere, dar mecanismele specifice care stau la baza acestor asocieri erau necunoscute anterior, spune cercetătorul.
"O cantitate prea mică în organism din această proteină duce la o tulburare de neurodezvoltare numită sindromul Chung-Jansen, iar o cantitate prea mare este asociată cu proliferarea celulelor canceroase", spune Morgan.
Aceasta este o descoperire importantă, spun specialiştii, care nu numai că identifică un mecanism revoluţionar pentru interacţiunile cromatinei, dar ar putea avea şi implicaţii majore pentru tratamentul tulburărilor de neurodezvoltare şi al cancerelor.
Histonele - baza proteică în jurul cărora se răsuceşte ADN-ul - suferă adesea modificări care pot influenţa expresia genelor. ADN-ul răsucit în jurul a opt nuclee de proteine histonice formează o unitate structurală numită nucleozom - un octamer histonic. Modificările de promovare genetică a nucleozomilor creşte expresia genelor care codifică proteinele, în timp ce proteinele represoare reduc sau blochează expresia genelor.
Iniţial, cercetătorii au analizat zeci de nucleozomi sintetici cu modificări specifice pentru a identifica o interacţiune cu PHIP/BRWD2. Practic, ei au introdus PHIP într-o serie de nucleozomi purificaţi pentru a vedea cu care anume se va leaga PHIP. Studiul a arătat că trei modificări ale histonelor, toate asociate cu proliferarea celulară, au fost legate de către PHIP.
Apoi, cercetătorii au examinat celule reale, folosind secvenţierea ChIP, pentru a analiza interacţiunile proteinelor cu ADN-ul. Ei au descoperit că PHIP/BRWD2 a interacţionat cu domeniul ADN în care existau cele trei modificări ale histonei.
„Aceasta este una dintre primele demonstraţii ale unui domeniu în care are loc, simultan şi cooperant, o triplă-legare", a spus Morgan.
Pentru cercetători este mai puţin clar ce se întâmplă după această interacţiune. PHIP/BRWD2 se leagă de aceste domenii şi recrutează un alt complex numit CRL4, dar modul în care acest complex afectează proliferarea celulară, când PHIP este în exces sau prea puţin rămâne necunoscut.
Chiar şi aşa, aceste descoperiri deschid noi căi de cercetare în cazul acestei căi specifice, cât şi pentru alte tulburări de neurodezvoltare legate de proteinele histonice.
„Sindromul Chung-Jansen asociat cu mai puţine proteine PHIP pare a fi destul de rar, dar pe măsură ce diagnosticarea cu ajutorul secvenţierii genomului uman devine mai răspândită, sunt identificaţi noi pacienţi. În general, mutaţiile genelor care reglează proteinele histonice sunt cauza unui număr mare de tulburări de neurodezvoltare. Este posibil ca unele dintre aceste sindroame să afecteze căi similare, iar dacă există căi în comun, am putea fi capabili să concepem o terapie. Primul pas spre acest obiectiv este de a înţelege în detaliu fundamentele de bază ale biologiei moleculare", a conchis dr. Morgan.
