Un polifosfat anorganic eliberat de celulele nervoase cunoscute sub numele de astrocite contribuie la moartea neuronilor motori în cazul persoanelor cu scleroză laterală amiotrofică (ALS) şi demenţă frontotemporală (FTD), a descoperit o echipă internaţională de cercetători.
„Suntem încurajaţi de aceste rezultate timpurii pe care le-am obţinut. Această descoperire oferă o perspectivă complet nouă asupra patogenezei SLA, ridicând ipoteze şi posibilităţi interesante de a identifica biomarkeri ai bolii şi noi ţinte terapeutice“, a declarat dr. Robert H. Brown Jr., profesor de neurologie la catedra de cercetare medicală a facultăţii de medicină în cadrul universităţii din Massachusetts.
SLA şi FTD se caracterizează prin degenerarea neuronilor motori din măduva spinării şi lobii frontali, dar cauzele acestei neurotoxicităţi au rămas evazive până acum. Cercetătorii au făcut progrese mari pentru identificarea mutaţiilor genetice care provoacă aceste tulburări neurodegenerative, însă marea majoritate a cazurilor nu prezintă mutaţii genetice identificabile. Modul în care modificările genetice afectează neuronii şi posibilul impact al factorilor toxici asupra acestora a rămas, de asemenea, evaziv.
Cercetări anterioare au arătat că astrocitele (celulele gliale din creier şi măduva spinării), pot elibera unul sau mai mulţi factori toxici care contribuie la moartea neuronilor motori. Recentul studiu oferă dovezi că factorul neurotoxic ofensator este un polifosfat anorganic comun, care a fost eliberat în celule, în modele de şoarece şi astrocite umane cu SLA şi FTD, într-o serie de mutaţii inclusiv SOD1, TARDBP şi C9ORF72.
Factorul toxic, numit de cercetători poliP, este un biopolimer anorganic cu sarcină negativă prezent în celulele tuturor organismelor vii, de la bacterii la mamifere. Aceşti polifosfaţi îndeplinesc numeroase funcţii în celule şi se ocupă cu: stocarea energiei, formarea canalelor în membrane, controlul activităţii genelor, reglarea enzimelor şi răspunsul la stres.
„Cea mai mare surpriză a studiului nostru îl reprezintă faptul că factorul toxic nu este o proteină sau peptidă nouă sau rară, ci mai degrabă o moleculă anorganică foarte simplă, care se găseşte în fiecare tip de celulă testată din natură şi conservată pe parcursul a peste 3 miliarde de ani de evoluţie“, a declarat dr. Brigitte van Zundert, autoarea corespondentă a studiului apărut săptămâna trecută în Neuron.
O constatare importantă, spun cercetătorii, este aceea că probele de lichid cefalorahidian uman din cazuri de SLA familial sau întâmplător au relevat concentraţii crescute de poliP.
„Studiul arată că expunerea neuronilor măduvei spinării la poliP a reprodus efectele toxice ale micromediului din culturile de astrocite cu SLA, provocând hiperexcitabilitate ceea ce a dus la creşterea fluxului de Ca2+ în neuroni, fapt ce a intensificat moartea motoneuronilor“, a spus van Zundert.
Cercetătorii au mai descoperit că neuronii motori pot fi salvaţi de toxicitatea astrocitelor prin reducerea nivelului de poliP.
„Constatările noastre încurajează opinia conform căreia scăderea nivelurilor de poliP la nivel extracelular poate fi o strategie terapeutică inovatoare pentru diverse tipuri de SLA şi FTD“, a declarat van Zundert.
În 2008, în timp ce era bursier postdoctoral în laboratorul prof. dr. Brown Jr., van Zundert a descoperit că excitabilitatea electrică crescută a neuronilor motori este o caracteristică critică care apare timpuriu în modelele de şoarece cu SLA. van Zundert a început să considere că poliP ar putea candida drept cauză în hiperexcitabilitatea neuronilor în 2014, când s-a demonstrat că această moleculă poate acţiona ca un transmiţător glial care mediază comunicaţiile dintre astrocite şi neuroni.
SLA şi FTD sunt boli incurabile devastatoare. SLA este o tulburare neurodegenerativă progresivă care implică pierderea neuronilor motori care controlează muşchii voluntari. Aproximativ 10% dintre cazurile de SLA sunt ereditare (moştenite din familie de la unul din părinţi), şi sunt cauzate de o mutaţie genetică în ADN-ul pacientului. Restul de 90% dintre cazuri sunt clasificate ca apărând întâmplător, fără a avea antecedente familiale de boală. Se estimează că 6.000 de persoane din Statele Unite sunt diagnosticate cu SLA în fiecare an.
În mod similar, FTD, numită iniţial boala Pick, se numără printre cele mai frecvente forme de demenţă cu debut precoce, a doua după boala Alzheimer. FTD este cauzată de pierderea neuronilor din lobii frontali sau temporali.
