Un nou tratament cu celule T ale receptorilor chimerici antigenici (CAR-T) a avut un profil de siguranţă acceptabil şi a prezentat semne timpurii de eficacitate ca monoterapie sau în combinaţie cu un vaccin ARNm, la pacienţii cu tumori solide, conform datelor preliminare ale unui studiu clinic de fază I/II, prezentat în cadrul reuniunii anuale a Asociaţiei Americane pentru Cercetarea Cancerului - AACR 2022, care are loc în perioada 8-13 aprilie, la New Orleans.
Terapia cu celule CAR T a revoluţionat opţiunile de tratament în cazul tumorilor hematologice maligne, dar aplicarea la tumorile solide a reprezentat o provocare pentru specialişti.
„Una dintre principalele limitări o reprezintă faptul că, majoritatea proteinelor prezente în tumorile solide care ar putea fi utilizate ca ţinte de tratament se găsesc la niveluri scăzute în celulele normale, ceea ce face ca direcţionarea celulelor CAR T împotriva celulelor tumorale şi, în acelaşi timp, păstrarea celulelor sănătoase, să fie dificilă. Alte provocări includ o persistenţă limitată a celulelor CAR T în tumorile solide şi dificultatea lor de a ajunge la tumori şi de a penetra masa tumorală solidă“, a declarat dr John Haanen, oncolog la institutul olandez de cancer (NKI), din Amsterdam, Olanda, cel care a prezentat studiul în cadrul AACR 2022.
Dr. Haanen şi colegii săi efectuează în prezent prima administrare la pacienţi umani într-un studiu clinic multicentric deschis, pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea preliminară a unui tratament cu celule CAR T care vizează CLDN6, un antigen specific tumorii, foarte des exprimat în diferite tumori solide, dar inactiv în ţesuturile adulte sănătoase.
Această terapie a fost testată în modele preclinice în combinaţie cu un vaccin ARNm, CARVac, care codifică CLDN6 şi care favorizează expansiunea celulelor CAR T.
După cum a explicat dr. Haanen, tratamentul combinat, numit BNT211, a dus la expansiunea celulelor CAR T transferate şi la o mai mare persistenţă a acestora în sânge, ceea ce a îmbunătăţit uciderea celulelor tumorale.
În cadrul studiului, cercetătorii au recrutat pacienţi cu tumori solide CLDN6 pozitive, recidivante sau refractare la tratament şi aflate în stadiu avansat, pentru a testa terapia cu celule CAR T CLDN6, atât ca monoterapie cât şi în combinaţie cu CARVac.
Studiul a inclus două părţi, în care cercetătorii au administrat doze din ce în ce mai crescute de celule CAR T CLDN6 ca monoterapie (partea întâi), şi în combinaţie cu CARVac (partea a doua), după ce au redus numărul de celule T prezente în organism pentru a face loc celulelor CAR T transferate.
În partea a doua a studiului, cercetătorii au administrat CARVac la fiecare două sau trei săptămâni până la 100 de zile după transferul de celule CAR T, iar unul dintre pacienţi a primit un vaccin de întreţinere la fiecare şase săptămâni.
În total, 16 pacienţi fuseseră trataţi până la momentul prezentării studiului.
În jur de 40% dintre pacienţi au dezvoltat sindromul de eliberare a citokinelor (CRS), la un nivel uşor gestionabil, fără semne de neurotoxicitate.
Alte evenimente adverse au inclus citopenie (insuficienţa sau reducerea numărului de celule prezente în sânge sau într-un ţesut), şi răspunsuri imune anormale, dar toate reacţiile adverse au fost rezolvate.
Administrarea CARVac a dus la simptome tranzitorii asemănătoare gripei, care au durat până la 24 de ore.
„Tratamentele cu CAR T CLDN6 şi CARVac au apărut ca fiind sigure, cu evenimente adverse limitate şi uşor de gestionat“, a precizat dr. Haanen.
Dintre cei 14 pacienţi care au fost evaluaţi pentru eficacitate la şase săptămâni după perfuzie, patru pacienţi cu cancer testicular şi doi cu cancer ovarian au prezentat un răspuns parţial (PR), cu o rată generală de răspuns de aproape 43%.
Dintre participanţii la studiu care au prezentat un răspuns parţial, patru pacienţi au primit tratamentul cu celule CAR T ca monoterapie şi doi pacienţi au fost trataţi cu combinaţia CAR T - CARVac. Rata de control a bolii a fost de 86%.
La toţi pacienţii care au putut fi evaluaţi, intensificarea răspunsului parţial iniţial a fost observat la 12 săptămâni după perfuzie şi a dus la un răspuns complet care continuă şi la şase luni după perfuzie, spun specialiştii.
„Este remarcabil faptul că majoritatea pacienţilor cu cancer testicular au prezentat beneficii clinice începând cu doza a doua, iar răspunsurile pe care le-am observat au fost profunde, inclusiv o remisie completă în curs de desfăşurare. Administrarea CAR T CLDN6, ca monoterapie sau în combinaţie cu CARVac, este sigură şi este promiţătoare pentru pacienţii cu cancere CLDN6 pozitive. CLDN6 nu a fost niciodată vizată pînă acum prin terapii celulare, dar în studiul nostru această abordare arată deja o eficacitate care ar putea fi mai bună decât datele altor studii care au folosit terapia cu celule CAR T pentru tumorile solide“, a mai spus dr. Haanen.
Aceste date sunt totuşi foarte timpurii, cu prea puţini pacienţi trataţi, astfel încât, în prezent, nu se pot trage concluzii majore, a avertizat oncologul.
