Cercetătorii de la Northwestern Medicine, din Statele Unite, au descoperit o potenţială ţintă terapeutică pentru cel mai frecvent tip de cancer pancreatic.
Constatările sugerează că factorul de transcriere ISL2 poate acţiona ca un supresor tumoral în adenocarcinomul ductal pancreatic (PDA) şi că epuizarea sa reprogramează stările de transcripţie celulară şi metabolice ale celulelor PDA.
„Starea factorului ISL2 ar putea fi o abordare pentru medicina de precizie, în care putem verifica tumora, şi vedea nivelul de ISL2, pentru ca mai apoi să determinăm dacă aceste tumori sunt mai dependente de metabolismul lipidic sau dacă ar trebui să inhibăm această cale în aceste tipuri de tumori“, a declarat lector univ. dr. Mazhar Adli, profesor de obstetrică şi ginecologie în cadrul diviziei de medicină reproductivă şi ştiinţă, autorul senior al studiului publicat recent în Developmental Cell.
PDA are o rată de supravieţuire slabă, mai mult de 80% dintre pacienţi fiind diagnosticaţi atunci când cancerul este în stadiu prea avansat şi tumora nu mai poate fi îndepărtată chirurgical. În urma acestui diagnostic, supravieţuirea medie a pacientului este de obicei de patru până la şase luni.
Prin natura lor, tumorile PDA conţin ţesut dens, iar celulele canceroase îşi reprogramează în mod constant transcrierea ADN-ului şi funcţiile metabolice pentru a supravieţui micromediului neprielnic al tumorii.
„În prezent, avem o înţelegere destul de bună despre ceea ce conduce stadiile iniţiale ale cancerului pancreatic, dar după aceste stadii iniţiale, nu ştim exact ce anume permite nivelul ridicat de plasticitate al celulelor canceroase pancreatice, care le face să supravieţuiască în diferite micromedii“, a spus prof. Adli.
Folosind tehnica de screening CRISPR-Cas9 la nivel de genom, cercetătorii au studiat liniile celulare tumorale PDA la şoareci pentru a identifica factorii de transcriere şi de reglare ai cromatinei, care ar putea fi implicaţi în creşterea şi proliferarea celulelor PDA.
La nivel epigenetic, ei au descoperit că factorul de transcriere ISL2 este redus la tăcere în tumorile PDA primare, prin metilarea ADN-ului. În special, tumorile PDA cu o metilare ridicată a ADN-ului, cum este cazul locusurilor ISL2, au avut un comportament mai agresiv, care a fost asociat cu o supravieţuire slabă a pacientului. Majoritatea tumorii PDA a avut niveluri mai ridicate de metilare a ADN-ului la locusul ISL2, în comparaţie cu ţesutul adiacent tumoral normal, ceea ce sugerează că ISL2 este „redus la tăcere“ epigenetic, în cea mai mare parte în cancerul pancreatică.
Cercetătorii au descoperit că o creştere a expresiei ISL2 prin editare epigenetică CRISPR a redus proliferarea celulelor PDA. Mai mult, ei au descoperit că celulele cu un nivel scăzut de ISL2 au avut o capacitate mai mare de fosforilare oxidativă, un proces în care celula preferă oxidarea lipidelor şi altor produse metabolice din mitocondrii, în loc să metabolizeze glucoza pentru a-şi susţine nevoile bioenergetice.
„A fost o constatare surprinzătoare, deoarece majoritatea celulelor canceroase preferă glucoza, dar studii recente au demonstrat că există subseturi de celule canceroase care de fapt sunt mai dependente de fosforilarea oxidativă şi credem că ISL2 este unul dintre reglatorii acestui proces dinamic“, a precizat prof. Adli.
Profilarea moleculară avansată a celulelor tumorale PDA in vivo şi in vitro a arătat că celulele PDA rămase fără ISL2 pot fi sensibile la inhibitori specifici care vizează complexul mitocondrial I sau la fosforilarea oxidativă.
„Asta indică faptul că poate ISL2 reglează spaţial acest program de expresie a genelor şi, prin urmare, permite celulelor canceroase pancreatice să aibă această plasticitate şi să supravieţuiască în acest mediu. Acest studiu este prima lucrare cuprinzătoare care caracterizează ISL2 ca fiind un supresor tumoral nou şi sperăm că echipa noastră şi altele vor continua să afle mai multe despre această schimbare, care pare să aibă un rol extrem de critic“ a concluzionat prof. Adli.
Descoperirile sugerează că inhibarea căilor în aval de inactivarea epigenetică a ISL2 ar putea fi o ţintă terapeutică promiţătoare pentru tratamentele viitoare.
