O toxină din trestia de zahăr ar putea deveni cel mai puternic antibiotic descoperit în ultimele decenii. Noile cercetări ar putea duce la dezvoltarea unei noi clase de antibiotice atât de necesare în faţa ameninţării globale a rezistenţei la antimicrobiene.
Antibioticul, o moleculă numit albicidină care se găseşte în natură, este produs de un patogen bacterian al trestiei de zahăr, Xanthomonas albilineans, care provoacă o boală devastatoare frunzelor acestei plante.
Se crede că albicidina este folosită de agentul patogen pentru a ataca planta şi pentru a se răspândi. Se ştie de ceva timp că albicidina este foarte eficientă în uciderea bacteriilor, inclusiv E. coli şi S. aureus. Aceste superbacterii sunt renumite pentru rezistenţa lor crescândă la antibioticele existente, fapt ce a impus o nevoie vitală pentru dezvoltarea unor noi medicamente eficiente.
În ciuda potenţialului său antibiotic şi a toxicităţii scăzute în experimentele preclinice, dezvoltarea farmaceutică a albicidinei nu a fost posibilă până acum, deoarece oamenii de ştiinţă nu ştiau exact cum interacţionează enzima bacteriană ADN giraza (girază) cu ţinta sa.
Enzimă se leagă de ADN şi este responsabilă de răsucirea ADN-ului în celulă (supercoiling), un proces vital pentru funcţionarea corectă a celulelor.
Un grup de cercetare internaţional, format din oameni de ştiinţă de la Centrul John Innes, din Anglia, Technische Universität Berlin, din Germania, şi de la universitatea Jagiellonian, din Polonia, au exploatat progresele în microscopia crio-electronică pentru a obţine o primă imagine a albicidinei legată de girază.
Echipa a arătat că albicidina formează o structură sub formă de L, permiţându-i să interacţioneze atât cu giraza, cât şi cu ADN-ul într-un mod unic. În această stare, giraza nu se mai poate mişca pentru a prinde capetele ADN-ului împreună. Efectul albicidinei este asemănător cu o cheie aruncată între două roţi dinţate, pe care le blochează.
Modul în care albicidina interacţionează cu giraza este suficient de diferit de antibioticele existente, astfel încât molecula şi derivaţii săi sunt probabil eficace împotriva multor bacterii rezistente la antibiotice actuale.
„Se pare că, prin natura interacţiunii, albicidina vizează o parte cu adevărat esenţială a enzimei şi este greu pentru bacterii să dezvolte rezistenţă la aceasta”, a declarat dr. Dmitry Ghilarov de la Centrul John Innes.
„Acum că avem o înţelegere asupra structurii, putem căuta să exploatem în continuare acest mod de legare şi să aducem mai multe modificări albicidinei pentru a-i îmbunătăţi eficacitatea şi proprietăţile farmacologice”, a precizat cercetătorul brritanic.
În prezent, echipa a sintetizat chimic variaţii ale antibioticului cu proprietăţi îmbunătăţite. În teste, aceste variante au fost eficiente împotriva unora dintre cele mai periculoase infecţii bacteriene dobândite în spital, inclusiv Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa şi Salmonella typhimurium.
„Credem că acesta este unul dintre cei mai interesanţi candidaţi la antibiotice noi din ultimii ani”, spune dr. Ghilarov.
Potrivit acestuia toxina are o eficienţă extrem de ridicată în concentraţii mici şi este foarte puternică împotriva bacteriilor patogene, chiar şi a celor rezistente la antibioticele utilizate pe scară largă, cum sunt fluorochinolonele.
Această moleculă există de zeci de ani, iar acum, datorită progreselor în microscopia crio-electronică este posibilă determinarea structurilor celor mai elaborate complexe proteine-ADN.
Cum funcţionează albicidina
Albicidina vizează o enzimă care se găseşte în plante şi în bacterii, numită ADN girază (sau pur şi simplu „girază”). Această enzimă se leagă de ADN şi, printr-o serie de mişcări îl răsuceşte într-un un proces cunoscut sub numele de supercoiling, vital pentru ca celulele să funcţioneze corect. Cu toate acestea, enzima are o vulnerabilitate; pentru a-şi face treaba trebuie să secţioneze pentru un moment dublul helix de ADN.
Acest lucru este periculos, deoarece ADN-ul rupt este letal pentru celulă. În mod normal, giraza îmbină rapid împreună cele două bucăţi de ADN secţionate, atunci când funcţioneazăcorect, dar albicidina o împiedică să relipească ADN-ul, ducând stfel la ruperea ADN-ului şi moartea bacteriei.
Despre rezistenţa antimicrobiană (AMR)
Agenţii patogeni multirezistenţi, cum ar fi Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa şi Salmonella typhimurium, prezintă o povară periculoasă pentru îngrijirea sănătăţii, exacerbată de pandemia Covid-19.
Infecţiile cu agenţi patogeni gram-negativi rezistenţi sunt o cauză principală de deces în unităţile de terapie intensivă din spitale, unde unele tulpini devin rezistente. În ciuda unor noi medicamente necesare urgent pentru a combate această ameninţare, programele de descoperire a medicamentelor nu au produs noi clase de antibiotice de câteva decenii.
Noua cercetare a fost publicată luni, în Nature Catlysis.În continuare, echipa internaţională urmează să găsească colaborări de finanţare pentru a avansa cercetarea în studiile clinice umane. Reuşita ar putea duce la dezvoltarea unei noi clase de antibiotice necesare urgent în faţa ameninţării globale a rezistenţei la antimicrobiene.
